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姜桂散抗类风湿缓释制剂研究

杨安东  
【摘要】: 本文针对类风湿性关节炎之“寒湿痹阻证”,以“行气活血、温经通络”为基本治疗原则,以姜桂散(《圣济总录》)为研究对象,分别提取两味药的有效部位,得到合格的中间体。在此基础上,利用缓释技术制备了现代中药复方缓释制剂——姜桂风湿缓释胶囊,并对其进行了综合质量评价,药效学研究及作用机理的初步探索。主要研究内容如下: 姜桂散由姜黄、肉桂二味药组成,为确定处方中姜黄和肉桂的用量和比例,结合处方的功能主治和所治类风湿关节炎的病理特点,采用基线等比增减设计进行了不同配伍比例组合对小鼠二甲苯耳肿胀、对醋酸所致小鼠扭体次数的影响等试验。结果表明:姜黄:肉桂为2:1配伍组抗炎作用、镇痛作用最强,为最佳配伍比例。 根据文献报导,结合药效学试验,对姜黄、肉桂的抗炎、镇痛有效部位进行了筛选,结果表明:姜黄有效部位为姜黄色素,肉桂有效部位为肉桂挥发油。 对川产道地药材姜黄,从资源合理利用的角度出发,根据其主要有效部位之一姜黄色素的理化性质,通过正交试验确定了姜黄色素工艺条件为:6倍量70%乙醇渗滤提取,减压回收乙醇,即得姜黄油树脂。在系统试验的基础上,采用丙酮-石油醚混合溶剂进行有效部位纯化研究,经正交试验筛选,确定姜黄色素分离纯化工艺为:姜黄油树脂用10倍量丙酮溶解,加入丙酮3倍量的石油醚(边加边搅),静置4小时。上清液减压回收丙酮,析晶,过滤,干燥。 研究并建立了姜黄色素中间体的质量标准,为姜黄的综合利用提供了一条重要途径。 采用水蒸汽蒸馏法,以肉桂油得量为指标,通过正交试验确定了肉桂的主要有效部位肉桂油最佳提取工艺:肉桂药材加6倍量水,浸泡1小时,水蒸汽蒸馏5小时,收取挥发油。研究表明,所得肉桂油符合现行版药典肉桂油项下相关规定,为制备受试药组提供了合格的中间体。 根据筛选的处方两种药材的配比与用量,结合中间体的收率计算出一日用量为240mg。在制剂成型工艺研究中,根据姜黄素类化合物水溶性较差的性质,结合临床需要以及固体分散技术的优点,以EC为载体,PVPk30为释放调节剂,用溶剂法制备了缓释固体分散体。并以桂皮醛和姜黄素的体外累积释放度为指标,通过单因素试验筛选出最佳制剂处方为EC:PVPk30:药物(3:1:1)。通过X射线衍射试验、DSC试验考察药物在缓释固体分散体中的分散状态,结果显示药物在固体分散体中以分子状态存在。利用缓释固体分散技术,较好地解决了姜黄色素溶解性差致生物利用度低的问题。 对姜桂风湿缓释胶囊的质量评价体系进行了较系统研究,包括制剂质量标准的建立、体外释放度试验。在制剂质量标准研究中,研究并建立了本品中姜黄素、肉桂醛的TLC鉴别方法;建立了本品中姜黄色素的UV含量测定方法和姜黄素的HPLC含量测定方法;建立了本品中桂皮醛的HPLC含量测定方法;体外释放度试验结果表明,姜桂风湿缓释胶囊12小时内缓释效果良好,姜黄色素、肉桂油在体外的释放基本符合一级动力学过程。 本品药效学试验,结果对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶局部注射诱发大鼠足爪肿胀、大鼠胸腔白细胞游走、小白鼠腹腔毛细血管通透性以等有明显抑制作用;对小鼠棉球肉芽肿有抑制作用;对热板、醋酸致小鼠疼痛模型有明显抑制作用,有一定镇痛作用。对正常小鼠网状内皮系统吞噬作用有明显抑制作用;对DNCB诱发DTH反应及血清溶血素抗体生成有明显抑制作用。能改善佐剂性关节炎大鼠(adjuvant arthritis AA)原发病变和继发病变。能降低佐剂性关节炎大鼠(AA)血清中一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)含量,及一氧化氮合成酶(NOS)活力;提高超氧化物歧化酶(SOD)活力。可降低佐剂性关节炎大鼠(AA)血清中炎性细胞因子TNF-α、IL-β含量。结果表明:本药物具有抗炎作用、镇痛作用,免疫调节及抗氧化作用,对佐剂关节炎动物模型有显著改善作用,故可用于治疗类风湿性关节炎治疗。


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