阿托伐他汀对自发性高血压大鼠心肌组织p21表达的影响及其意义

【摘要】：背景与目的:高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征,可以导致不可逆转的心血管系统重构,表现出心室壁的增厚、室腔的扩大以及心肌纤维化。众多因素参与了这一病理生理过程,除了血压本身的影响外,还与细胞间增殖与凋亡的失衡有关。作为细胞增殖周期的负性调节因子,p21在细胞的增殖与分化中起着十分重要的作用。他汀类药物是目前临床上应用最为广泛的血脂调节药物,近年来大量数据表明他汀还能发挥其调脂以外的多向心血管保护效应,关于他汀在改善心肌肥厚中的作用及其可能机制也越来越被人们所关注。本实验以自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)为实验模型、阿托伐他汀(atrovastatin,ATV)作为干预因素,通过观察阿托伐他汀对SHR左室肥厚心肌p21表达的影响,探讨阿托伐他汀改善SHR心肌肥厚的可能机制,为临床治疗提供依据。 方法:将16只8周龄的雄性SHR随机分为2组(n=8);蒸馏水饲养组(SHR组)与阿托伐他汀治疗组(ATV组),并以8只同周龄雄性正常血压大鼠Wistar-kyoto大鼠(Wistar-kyoto rat,WKY)作为对照(WKY组)。ATV组:阿托伐他汀50mg·kg~(-1)·d~(-1)灌胃共10周,阿托伐他汀充分研碎,用1ml蒸馏水混匀,于每日上午灌胃给药;SHR组与WKY组:采用等容量蒸馏水每日同时灌胃。10周后,所有大鼠用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后,抽取动脉血约5ml,分别测定血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C )含量;沿室间隔分离左心室(包括室间隔),计算心脏重与体重比(heart weight to body weight ratio,HW/BW)、左室重与体重比(left ventricle weight to body weight ratio,LVW/BW),以此作为心肌肥厚的指标; HE染色观察心肌细胞形态结构变化;免疫组化法观察p21蛋白在心肌组织的分布;RT-PCR法检测p21 mRNA的表达水平。 结果: 阿托伐他汀干预10周后: 1.血脂:SHR组和ATV组血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均低于WKY组,有统计学差异(p0.01);而ATV组TC、TG、HDL-C、LDL-C与SHR组无显著性差异(p0.05)。 2.心肌肥厚指标:观察结束时,SHR组存在显著左室肥厚,SHR组HW/BW、LVW/BW与WKY组比较显著增高(p0.01),而阿托伐他汀干预后的ATV组HW/BW、LVW/BW明显低于SHR组(p0.01)。 3.病理形态学:WKY组心肌细胞无明显肥大,心肌细胞排列规则;SHR组心肌细胞肥大,心肌细胞排列紊乱。用阿托伐他汀干预后的ATV组,心肌细胞肥大不明显,排列规则。 4.免疫组织化学结果:SHR组大鼠心肌细胞p21蛋白的阳性表达率明显降低,与WKY组大鼠相比有显著性差异(p0.01);阿托伐他汀干预后,心肌细胞p21蛋白的阳性表达率在ATV组大鼠明显上升,与SHR组相比有显著性差异(p0.01)。 5.RT-PCR结果:SHR组大鼠心肌组织中p21 mRNA的表达水平明显低于WKY组(p0.01),阿托伐他汀干预后,心肌组织p21 mRNA的表达水平明显上升,与SHR组大鼠相比有显著差异(p0.01)。 6.心肌组织p21 mRNA的表达与心肌肥厚程度的相关性:p21 mRNA的表达与HW/BW呈负相关(r=-0.709,p0.0001),与LVW/BW呈负相关(r=-0.665,p0.0001)。 结论:自发性高血压大鼠心肌肥厚明显,肥厚心肌组织p21表达减少。阿托伐他汀干预后,SHR p21表达水平上调,心肌肥厚明显减轻,这或许是阿托伐他汀改善心肌肥厚的可能机制之一。