收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

阿魏酸载脂质体壳聚糖微球口服给药系统的研究

张继芬  
【摘要】:背景: 口服给药是临床最主要的给药途径之一。对半衰期短的难溶性药物而言,如何增强药物吸收,延长药效持续时间,以减少服药剂量和给药次数,对临床用药具有重要意义,一直是药剂学研究的热点。为此,以高分子载体为主的各种口服给药系统被不断研发。它们或具有良好的缓释性能,或能改善药物吸收,但兼而有之的给药系统却很少。 脂质体和壳聚糖微球是常用的两类药物载体。两类载体各有特点:脂质体生物相容性好、可促进药物吸收,但稳定性差,尤其不宜口服给药;壳聚糖微球稳定性好,具有独特的聚合阳离子特性、亲水凝胶性和生物黏附性,可延缓药物释放、增进吸收。若能将两类载体适当结合,取长补短,或能开发出一种新的口服给药系统,既能延缓药物释放又能促进药物吸收。 目的: 本研究以阿魏酸(Ferulic acid.FA)为模型药物,先制备脂质体(liposome, LP).再将其包入壳聚糖微球(chitosan microsphere, CM)中,制备出骨架型的载脂质体壳聚糖微球(liposomes-in-chitosan microsphere, LICM)。重点对LICM的制备工艺、结构、体外释药机理、体内吸收等内容进行研究,旨在为LICM的制备和评价提供参考,以期最终研发出一种融合了脂质体和壳聚糖优势的新型口服给药系统。 方法与结果: 1.FA-CM的制备与表征 首先以包封率和载药量为指标,采用单因素实验法分别研究了离子凝聚法和乳化交联法制备FA-CM的工艺,以为LICM的制备提供参考。在以三聚磷酸钠为凝聚剂的离子凝聚法中,凝聚液的pH值和用量、投药量是影响包封率和载药量的重要因素:降低凝聚液的pH值,减少用量或增大投药量均能显著提高包封率和载药量。优化工艺下3批FA-CM的平均包封率为73.77±1.89%,平均载药量为8.08±0.27%,平均粒径为1.13±0.11 mm。 乳化交联法的制备工艺中,油相组成、乳化剂组成、油水相体积比、戊二醛用量、壳聚糖浓度和投药量均对包封率、载药量有一定影响。以二甲硅油为油相,浓度为2.5%的壳聚糖为水相,吐温80:司盘80(1:1)为乳化剂,适当降低油水相体积比,增大戊二醛用量和投药量,有利于提高包封率和载药量。优化工艺下3批FA-CM的平均包封率为76.33±2.07%,平均载药量为5.75±0.14%,平均粒径为88.978±12.41μm。 2.FA-LP的制备与吸收 随后研究了FA-LP的制备工艺和肠吸收。醋酸钙梯度法制备FA-LP。以包封率为指标,采用单因素实验法确定了主动载药的孵育条件,采用Doehlert设计对投药量、磷脂与药物的摩尔比和胆固醇与磷脂的摩尔比3个因素进行了优化。优化工艺下制备的3批FA-LP平均包封率为79.97±0.54%,平均粒径为187.6±11.9nm,zeta电位为-12.67±1.78。大鼠在体肠吸收实验结果表明,脂质体能促进阿魏酸的吸收:在十二指肠、空肠、回肠、结肠和整肠段,脂质体的ka分别为原料药的1.78、1.73、1.97、1.57和1.87倍,3h的吸收百分率分别提高了63.58%、54.52%、65.62%、64.76%和31.22%。 3. FA-LICM的制备、表征及体外释放 制备工艺再采用离子凝聚法和乳化交联法将FA-LP载入CM中,制备出LICM。分别研究了壳聚糖终浓度、壳聚糖溶液与脂质体的体积比、凝聚液的浓度和pH值或壳聚糖终浓度、壳聚糖溶液与脂质体的体积比、乳化剂浓度和固化剂用量4个因素对微球载药量的影响。离子凝聚法制备的载脂质体壳聚糖微球(liposomes-in-chitosan microsphere prepared by onic gelation method, LICMi),载药量在0.317-0.694%之间,凝聚液pH值和壳聚糖溶液与脂质体的体积比对载药量有较大影响:提高凝聚液pH值或增加脂质体的用量均可提高载药量。乳化交联法制备的载脂质体壳聚糖微球(liposomes-in-chitosan microsphere prepared by emulsion cross-link method, LICMe),载药量在0.426-0.974%之间,各因素对载药量均有较大影响:适当降低壳聚糖或乳化剂的浓度,提高脂质体或固化剂用量有利于提高载药量。 体外释放LICM的体外释放实验结果显示,无论是离子凝聚法还是乳化交联法,脂质体自LICM中的释放速率与药物自CM中的释放速率相近:CMi中,药物2h释放了39.71%,8 h释放了79.18%,12 h释放了89.31%,符合weibull分布;各工艺的LICMi中,脂质体2h释放了15-30%左右,8h释放了55-80%,12 h释放了65-90%,均符合weibull分布。CMe的突释效应强,药物2h释放了74.7%,4h释放了88.43%,8 h即已释放了92.77%,符合weibull分布;各工艺的LICMe具有类似的强突释效应,脂质体2h释放了70%左右,4h释放了80%左右,8h释放率接近90%,也均符合weibull分布。可见,脂质体取代原料药包入CM中,并没有改变CM本身的释放性能。两种方法制备的LICM,脂质体释放后粒径均有所增大:分别由原始的115.3 nm增至330±41 nm(LICMi)和209±18nm(LICMe)。 药物自LICM中的释放速率明显慢于CM。各工艺的LICMi中,2h释药5-6%,12 h释药30-40%,24h释药55-75%,大多符合weibull分布和零级动力学方程。各处方的LICMe,2h药物释放了20-30%,12 h释放了50-60%左右,24 h释放率接近65-70%,均符合weibull分布。LICMi的释药速率慢于LICMe,这与LICMi脂质体释放较慢且释放后粒径增大更多的结果一致。由此说明,LICM的药物释放分两步进行:脂质体先从LICM中释放,药物再从脂质体中释放。 表征分别用扫描电镜、DSC和X射线衍射对微球进行表征。两种方法制备的微球均为球状或椭球状,离子凝聚法微球平均粒径为1.17±0.15 mm,骨架结构完整,CMi的横切面上可见到大量FA细小微晶,而LICMi的横切面上无药物微晶可见,脂质体以完整的球形分布于微球的骨架中。乳化交联法微球平均粒径为123.754±15.74μm, CMe表面较光滑、致密,LICMe表面残缺不完整,有较多孔隙,这是乳化交联法微球突释效应明显的重要原因之一。CMi的DSC图谱中FA在170℃的吸热峰明显,X射线衍射图谱中FA的结晶衍射峰明显,证实药物仍以微晶状态分布于微球中;CMe的图谱中FA的吸热峰或结晶衍射峰消失,说明药物以无定形态分布于微球中。两种方法制备的LICM中FA吸热峰或结晶衍射峰都消失。结合释放结果推知,LICM的结构为药物包封于脂质体内,脂质体再完整的分布于壳聚糖微球中。 4. FA-LICM的体内药代动力学 以SD大鼠为实验动物进行了体内药动学研究。大鼠灌胃给予FA原料药、FA-CMi和FA-LICMi三种制剂后定时取血,甲醇沉淀蛋白后,以香豆素为内标,甲醇-0.3%醋酸溶液(42:58)为流动相,HPLC法320 nm检测血浆中的FA含量,计算血药浓度,DAS程序计算药动学参数。FA-LICM的tmax、MRT、t1\2分别为2.5±0.354 h、7.487±0.248 h和7.818±1.161 h,较原料药的0.15±0.038 h、1.365±0.091 h和1.992±0.491 h,FA-CM的1±0.354 h、4.171±0.149 h和4.857±0.997 h都有所延长:其AUC为18.331±2.846μg·L-1·h-1,分别为原料药和FA-CM的7.08倍和2.21倍: 结论: 上述研究证实,LICM融合了脂质体和壳聚糖微球的双重优势,具有良好的缓释和促吸收作用,是一种有较好应用前景的新型口服给药系统。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 刘旭,袁玉青,杨晓峰;两性霉素普通及脂质体制剂可导致室性心律失常[J];药物流行病学杂志;1994年04期
2 曹华;;两性霉素B(amphotericin B)脂质体制剂[J];药学进展;1990年02期
3 万新祥;;脂质体制剂临床应用的进展[J];世界临床药物;1991年04期
4 郑宁;张立德;;脂质体质量控制方法的研究概况[J];中国新药杂志;2004年S1期
5 解素花;闫阅;;高效液相色谱法测定脂质体制剂中醋酸氯己定的含量[J];药物分析杂志;2006年02期
6 许永全;龚春梅;毛崇武;;色谱在临床上对药物脂质体质量控制的应用前景[J];科技创新导报;2008年20期
7 徐盛杰;涂家生;;脂质体灭菌方法综述[J];药学与临床研究;2009年02期
8 陈召红;刘皈阳;魏亚超;;脂质体包封率测定方法研究进展[J];解放军药学学报;2011年01期
9 王志宣;邓英杰;张晓鹏;付永新;;脂质体肺部给药系统的应用[J];中国医药工业杂志;2007年01期
10 索绪斌;邓英杰;张涵;王玉强;;月桂酰吲达帕胺脂质体的制备及其质量控制[J];中国新药杂志;2007年18期
11 车晓平;赵小伟;李卫敏;;脂质体在皮肤局部给药系统中的应用[J];北京中医药;2008年04期
12 温志强;桂双英;王均;陈维金;;脂质体作为抗癌药载体的应用进展[J];中国新药杂志;2009年09期
13 张晓燕;高永良;;抗肿瘤药物脂质体的研究进展[J];中国新药与临床杂志;2009年05期
14 王海学;张宁;彭健;;细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂药理毒理研究与评价[J];中国新药杂志;2007年04期
15 张春娜;王小丽;曾昭武;;高效液相色谱法测定氢醌脂质体的含量及包封率[J];时珍国医国药;2007年08期
16 石瑞如;高飞絮;王江东;刘新;张国龙;;利福平脂质体治疗小鼠结核病的初步研究[J];医学研究杂志;2008年05期
17 马金强;王汝涛;陈涛;王惟娇;;挤压器联动装置制备两性霉素B脂质体[J];中国药业;2009年15期
18 刚宏林;杨莉斌;胡荣;;鸦胆子油脂质体的理化性质及稳定性考察[J];哈尔滨医科大学学报;2010年01期
19 邓赟;徐金库;李新松;;葛根素脂质体滴眼液的制备及其药动学研究[J];中国中药杂志;2010年03期
20 仵文英,薛红安,王莉,谢红;应用强化材料修饰脂质体提高肝靶向性[J];中国药事;2005年07期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 张峰;邬晓刚;金晓国;鲍恩泉;;脂质体在中药领域中的应用研究进展[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年
2 符华林;戴玉娇;;磷酸泰乐菌素脂质体的制备及体外释放动力学研究[A];兽医药品学——2010第三届中国兽药大会论文集[C];2010年
3 李旎;彭丽华;陈希;李齐梅;李平;梁文权;高建青;;卵清蛋白脂质体经皮疫苗的研究[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年
4 程冀;季宇彬;王向涛;;脂质体载药方法的研究进展[A];中药饮片质量分析与中药鉴别技术交流研讨会论文集[C];2009年
5 张继芬;王琴;徐晓玉;;离子凝聚法制备阿魏酸载脂质体壳聚糖微球的研究[A];全国第3届临床中药学学术研讨会论文集[C];2010年
6 柴栋;林雅艳;王睿;;抗菌药物新剂型——脂质体的研究近况及发展前景[A];第十届全国化疗药理暨抗感染药理高峰论坛资料汇编[C];2010年
7 张延君;张慧娟;金楠;张振中;赵永星;;卡培他滨脂质体的制备及在大鼠体内的药动学研究[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
8 张思锐;梁燕萍;唐前林;;黄芩甙壳聚糖微球的制备及其体外释药性能研究[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
9 蔡鑫君;夏爱晓;柴国宝;魏颖慧;冯健;李范珠;;喷雾干燥法制备神经毒素壳聚糖鼻腔给药微球的研究[A];2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集[C];2008年
10 张燕妮;郭天瑛;;壳聚糖微球表面疏水改性及对蛋白质的吸附和释放行为[A];2009年全国高分子学术论文报告会论文摘要集(下册)[C];2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 张继芬;阿魏酸载脂质体壳聚糖微球口服给药系统的研究[D];西南大学;2011年
2 何颖娜;用于肿瘤MRI成像和治疗的载SPIO/米托蒽醌多功能脂质体[D];北京协和医学院;2011年
3 周洪伟;人参皂苷Rg1脂质体制备及其生物物理与大鼠生物利用度评价[D];北京中医药大学;2012年
4 周旋;壳聚糖微球制备优化及其乙酰化微球作为潜在栓塞材料的研究[D];中国海洋大学;2012年
5 张蕊;去甲斑蝥素钠体内处置过程及其脂质体制剂的研制[D];山东大学;2009年
6 冯强;半乳糖脂质体阿霉素门脉灌注治疗胃肠癌肝转移的实验研究[D];北京协和医学院;2011年
7 刘凯;改性壳聚糖微球固定化生物酶及其控制造纸白水中DCS物质的研究[D];华南理工大学;2011年
8 刘炳杰;壳聚糖金属印迹树脂的制备、表征及吸附特性的研究[D];中国海洋大学;2012年
9 王育波;壳聚糖/β-甘油磷酸钠作为液态栓塞材料的可行性分析[D];吉林大学;2011年
10 李敬;基于壳聚糖的纳米载体系统的构建及其肿瘤靶向性研究[D];中国海洋大学;2012年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 胡松;白藜芦醇脂质体的制备及评价[D];延边大学;2010年
2 李菲;多西紫杉醇脂质体的研究[D];山东大学;2010年
3 滕跃;重组人酸性成纤维细胞生长因子脂质体制备及评价[D];吉林农业大学;2011年
4 陈建霞;PEtOz脂质衍生物修饰脂质体的研究[D];辽宁师范大学;2011年
5 王慧;盐酸阿莫罗芬乙醇脂质体及尼古丁二元醇脂质体的制备与评价[D];兰州大学;2010年
6 崔国艳;以壳聚糖为载体制备适合于抗体分离的介质研究[D];浙江工业大学;2011年
7 刘勇;三磷酸腺苷(ATP)脂质体的制备研究[D];山东大学;2011年
8 陈强;血管内皮生长因子壳聚糖微囊的研究[D];浙江大学;2011年
9 赵培起;紫杉醇多功能脂质体的体内外实验[D];天津医科大学;2011年
10 段玮;壳聚糖微球的制备及其固定化酶的研究[D];湖南师范大学;2012年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 沈阳药科大学药学系 吴翠栓 贾士聪;皮肤局部用脂质体制剂的研究进展[N];医药经济报;2001年
2 匡远深;抗感染药最易引发不良反应[N];健康报;2006年
3 徐铮奎;具有划时代意义的新制剂[N];中国医药报;2003年
4 ;畜禽的用药特点(一)[N];农村医药报(汉);2006年
5 朱盛山刘强;中药口服给药剂型十年演绎大变革[N];中国医药报;2007年
6 李玉;抗血栓新药——希美加曲[N];医药养生保健报;2005年
7 卢琦;羊口服给药三法[N];河南科技报;2009年
8 余志平;口服给药亦风流[N];医药经济报;2001年
9 李海燕 牛欣 杨学智;自乳化释药系统改善口服给药效果新方式[N];中国医药报;2007年
10 杨晓;如何正确选用不同的给药方法[N];农村医药报(汉);2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978