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达托霉素透皮制剂的研究

张晓林  
【摘要】:达托霉素作为首个获批上市的新型抗革兰氏阳性菌环肽类抗生素,对大多数革兰氏阳性菌具有较好抗菌作用,对一些耐药菌也有明显的抑制作用。目前,已上市的达托霉素制剂只有注射剂一种剂型。基于皮肤及软组织感染是达托霉素注射剂重要的适应症之 一,因此,探索可用于皮肤感染的达托霉素新制剂制备研究具有潜在的应用价值和重要临床现实意义,也有望为达托霉素新制剂研究提供重要参考价值。本论文首先开展达托霉素的0/W型软膏剂、W/O型软膏剂和传递体等不同透皮制剂的制备工艺,然后对其制剂学本身进行评价,最后对其药动学和药效学进行研究,得出较优的达托霉素透皮制剂。并且在此实验过程中对达托霉素HPLC检测条件也进行了探索。所获得的实验结果如下: 1达托霉素的检测条件: DiamOnsil C18色谱柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相为:乙腈-0.5%磷酸铵缓冲盐(36:64,V:V);检测波长为:221nm;流速为:1mL/min:出峰时间为:6.7±0.2min;最低检测限为:0.8ng。2达托霉素软膏透皮制剂的制备及评价 所得两种软膏透皮制剂的最优处方分别是,0/W型处方:白凡士林17.00g,十八醇20.00g,丙二醇10.00g,十二烷基硫酸钠1.50g,水50.00g,氯化钙0.50g,达托霉素1.00g;W/0型处方:硬脂酸5.00g,单硬脂酸甘油酯15.00g,液状石蜡14.00g,白凡士林15.00g,氢氧化钙的饱和水溶液50.00g,达托霉素1.00g。 制备过程采用的是熔融搅拌法制备软膏透皮制剂。OAW型达托霉素软膏透皮制剂的制备过程如下:精密称取白凡士林17.00g、十八醇20.00g、丙二醇10.00g,在70℃水浴下加热融化后作为油相,再称取水50.00g、氯化钙0.50g、达托霉素1.00g,在70℃水浴下加热融化后作为水相。然后在剧烈搅拌下,将水相缓缓倒入到油相中,使其成软膏状即得到O/W型软膏透皮制剂。W/O型达托霉素软膏透皮制剂的制备过程如下:精密称取硬脂酸5.00g、单硬脂酸甘油酯15.00g、液状石蜡14.00g、白凡士林15.00g,在70℃水浴下加热融化后作为油相,再称取氢氧化钙的饱和水溶液50.00g、达托霉素1.00g,在70℃水浴下加热融化后作为水相。然后在剧烈搅拌下,将水相缓缓倒入到油相中,使其成软膏状即得到W/O型软膏透皮制剂。 体外透皮结果显示:O/W型达托霉素软膏透皮制剂8h的累积释放量为:78.30±0.57μg/cm2,累积释放率为53.35±0.06%,W/0型达托霉素软膏8h的的累积释放量为:64.80±1.43μg/cm2,累积释放率为44.15±0.15%。并且在6h后2种软膏透皮制剂中的达托霉素透皮释放十分缓慢,释放曲线趋于平缓,因此在6h时2种软膏透皮制剂的透皮释放完全。 两种软膏透皮制剂体内外均有明显的抑菌效果,体外透皮抑菌实验结果显示:在8h时接收池中的细菌完全杀灭,O/W型软膏透皮制剂的杀菌效率更高。两种软膏透皮制剂能够阻止细菌生物被膜的形成,且能够杀灭成熟的细菌生物被膜中的细菌。动物药效学效果明显,在软膏透皮制剂实验组给药3天后被感染小鼠感染部位痊愈。 两种软膏透皮制剂的皮下药动学结果显示,两种软膏透皮制剂均能透过皮肤到达皮下组织部位。从皮肤外侧到内侧的真皮、筋膜、皮下组织、浅层肌肉、深层肌肉各个部位中药物进行检查,发现在深层肌肉中没有检测到达托霉素,而且在其他皮下组织中药物的含量较低。3达托霉素传递体透皮制剂的制备及评价 所得达托霉素最优制备工艺为:卵磷脂/达托霉素=14:1(w/w),卵磷脂/胆固醇=17:1(w/w),超声时间为20min,采用的是薄膜分散法制备达托霉素传递体透皮制剂。 制剂学评价结果显示,达托霉素传递透皮制剂包封率和载药量分别为:87.85±2.15%、5.61±0.14%,粒径较小在55.4nm,在4℃环境下存放60天包封率、载药量、粒径无较大变化,稳定性好。 体内外透皮结果显示:达托霉素传递体透皮制剂在12h的体外透皮释放量为:136.59±17.68μg/cm2,释放率为96.28±0.70%,在体内药动学研究中发现达托霉素传递体透皮制剂可以深入到小鼠背部的深层肌肉中,且具有较高的含量。 药效学结果显示:达托霉素传递体透皮制剂透皮后能够很快的杀灭金葡菌,对金葡菌生物被膜的形成有阻碍作用,且对已形成的生物被膜有破坏作用。体内药效学显示出良好的结果。


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