收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

Geminin通过调控Fgf8和Notch信号协调Somite形成的分子机制研究

黄崴  
【摘要】:体节发生是脊椎动物(例如,斑马鱼)中重要的发育过程,这一过程中胚胎间叶前中胚层(PSM)的上皮细胞球囊周期性的形成成对的细胞,称为体节。“时钟和波峰模型”的提出阐述了体节形成的关键机制。这一模型提出由于在脊椎动物胚胎PSM区域的Fgf8的浓度梯度的波峰与分节时钟(振荡基因)的相互作用促使这一区域的前体细胞分化为潜在的体节细胞。当体节发生时,Fgf8维持前体节中胚层(PSM)细胞的预分化状态,他的限制性是体节形成的关键。Delta/Notch起始振荡基因在胚胎尾部芽体的表达,随后有节律地促使体节周期性的形成。然而在这一过程中是否存在一个重要的因子同时协调控制体节发生中的Fgf8和Notch信号,目前并没有文献报道。Geminin是一个重要的细胞周期调控因子,在斑马鱼体节发生过程中geminin特异性地在胚胎的尾芽,PSM区域,以及新生成的体节中表达。而geminin的这种表达模式,让我们猜测它在体节发生过程中可能的起着某些作用。为了确定我们的假设,我们合成geminin MO去阻碍斑马鱼胚胎内源性geminin的翻译并下调geminin的功能。当geminin被敲降后,斑马鱼胚胎在原肠胚时期形成了较短的前后轴,而除此之外并没有其他的发育缺陷。当胚胎发育到早期体节形成时期,胚胎发育出现了延迟,细胞出现明显凋亡以及畸形的体节形态,并形成模糊不清的体节边界。之前已经有文献报道称Fgf8在维持PSM区域细胞命运中起着重要的作用。其在PSM区域移植Fgf8球可以维持体轴尾部状态,并且促使发育形成更短的体节。RA与Fgf8被报道在小鼠体节同步构型和体节分节中,是通过两者浓度梯度拮抗来调控的。在这里,我们展示了当geminin功能被阻碍后,斑马鱼胚胎将会形成更为窄小的体节,而这都是因为在PSM和胚胎尾芽的Fgf8浓度梯度去抑制而导致的。在许多物种中,Notch信号的缺失会导致体节发生的紊乱。在geminin MO的胚胎中,体节的边界将不能够合理的形成,而最终导致形成模糊的体节边界和沿前后轴体节极性的紊乱,但是在这一过程中震荡基因的表达却是正常的。在模式动物斑马鱼中,我们通过ChIP实验,荧光素酶报告实验,以及QPCR实验,揭示这些表型是因为geminin/Brg1复合物与mib1内含子3结合发生紊乱导致的。而在其体节发生过程中,后者之间互作并正向调控mib1的转录过程、Notch信号的活性,最终影响体节的分节过程。除此之外,我们还发现在斑马鱼中geminin同时也通过一种非依赖于mib1的方式调控deltaD的表达。总而言之,我们的实验数据,首次解释了geminin在斑马鱼胚胎体节发育过程中的重要作用,geminin在这个过程中通过调控体节发生过程中的两个重要信号通路——Fgf8信号通路和Notch信号通路,从而对胚胎体节发育起到重要调控作用。一方面,通过注射geminin morphlino我们阻断了斑马鱼胚胎中内源性geminin的功能,deltaD和mib1的表达水平因此发生了下调,伴随着Notch信号的关键基因的下调,Notch信号的活性也发生了下调,进一步导致形成紊乱的体节边界或体节边缘的缺失的胚胎表型。而且我们同时还发现,geminin通过与转录因子Brg1形成复合物并且与mib1基因内含子3作用,从而正向调控mib1基因的转录过程,最终对体节发生过程起到调控作用。另一方面,斑马鱼胚胎中内源性geminin缺失功能的过程中,geminin通过直接或者间接的方式影响着胚胎体节发生过程中Fgf8和RA信号通路活性,其中胚胎体节处的fgf8的表达发生上调,而raldh2的表达发生下调,致使沿胚胎PSM区域到尾芽区域的Fgf8活性被抑制,最终形成沿前后轴方向变得相对与Con MO胚胎更为窄小的体节。最后我们得出结论,在斑马鱼胚胎体节发育过程中,geminin通过调控体节发生中的Fgf8信号和Notch信号通路的活性,从而参与协调体节分节和发生过程。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前17条
1 郭冬梅;李斑斑;李纯璞;滕清良;;Notch信号通路参与急性移植物抗宿主病的研究进展[J];中国实验血液学杂志;2017年01期
2 冷冬;王建章;宋保强;;烧伤创面内Notch信号因子变化临床研究[J];临床军医杂志;2017年04期
3 付超;李勇;李立峰;肖婷婷;马翔宇;张碧;;雌激素缺乏对骨关节炎中Notch信号的影响[J];上海交通大学学报(医学版);2017年04期
4 冯亮;向明;刘辉;王伟青;楚晓;;NOTCH信号在胸骨后甲状腺肿中的表达及其作用的研究[J];中国地方病防治杂志;2016年12期
5 季施燕;徐正府;黄华;鄂群;周国雄;;Notch受体在胃癌的表达及意义[J];江苏医药;2016年01期
6 高增法;吴永娜;李汛;;Notch信号通路与肝癌的研究进展[J];基础医学与临床;2016年04期
7 Xu Yanli;Zhu Feiye;Xu Shan;Liu Luming;;Anti-tumor effect of the extract from Qingyihuaji formula on pancreatic cancer by down-regulating Notch-4 and Jagged-1[J];Journal of Traditional Chinese Medicine;2015年01期
8 张聃;詹新立;;Notch信号通路在骨肉瘤研究中的新进展[J];临床骨科杂志;2015年05期
9 常锦超;;Knuckles & Notch:艺术书狂热分子[J];艺术与设计;2017年08期
10 彭功玲;田野;逯翀;郭辉;赵向旺;郭雅文;王龙强;杜秋丽;刘春萍;;Effects of Notch-1 Down-regulation on Malignant Behaviors of Breast Cancer Stem Cells[J];Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences);2014年02期
11 Xiao Du;Zhong Cheng;Yi-Han Wang;Zi-Heng Guo;Si-Qin Zhang;Jian-Kun Hu;Zong-Guang Zhou;;Role of Notch signaling pathway in gastric cancer: A meta-analysis of the literature[J];World Journal of Gastroenterology;2014年27期
12 Soomin Ahn;Jiyeon Hyeon;Cheol-Keun Park;;Notch1 and Notch4 are markers for poor prognosis of hepatocellular carcinoma[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2013年03期
13 ;Effect of Trastuzumab on Notch-1 Signaling Pathway in Breast Cancer SK-BR3 Cells[J];Chinese Journal of Cancer Research;2012年03期
14 Ling-Yun Guo;Yu-Min Li;Liang Qiao;Tao Liu;Yuan-Yuan Du;Jun-Qiang Zhang;Wen-Ting He;Yong-Xun Zhao;Dong-Qiang He;;Notch2 regulates matrix metallopeptidase 9 via PI3K/AKT signaling in human gastric carcinoma cell MKN-45[J];World Journal of Gastroenterology;2012年48期
15 ;Late SV40 factor:A key mediator of Notch signaling in human hepatocarcinogenesis[J];World Journal of Gastroenterology;2011年29期
16 钟加滕;焦丹;杨冬艳;;Notch信号途径与肾细胞癌发生发展的相关性研究[J];中国实验诊断学;2010年07期
17 钟加滕;刘菲;衣豪伟;孙琳;于慧美;杨冬艳;;人肾细胞癌Notch信号途径相关基因的表达及其意义[J];中国实验诊断学;2010年11期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘雄伟;吴颖芳;朱冰玉;戴卓;;Notch1在口腔黏膜下纤维性变中的表达研究[A];2018年中华口腔医学会第十次全国口腔黏膜病学术大会暨第八次全国口腔中西医结合学术大会论文集[C];2018年
2 Jiang Huimin;;The Notch Signaling Pathway in Vascular Niche Promotes Stemness of Breast Cancer Cells through ZEB1[A];第十一届全国免疫学学术大会摘要汇编[C];2016年
3 Hao Liu;Ping Zhou;Fenglin Liu;Hong Lan;Yu-xiang Zhang;;Comparative analysis of Notch1 and Notch2 binding sites in the genome of cancer cells[A];中国生物化学与分子生物学会2016年全国学术会议论文集[C];2016年
4 Jingzhe Yang;Yusen Jia;Chengli Wang;Zhijie Zhang;Yongxing Wang;Tao Kong;;Curcumin inhibits cell survival and migration by suppressionof Notch-1 activity in prostate cancer cells[A];第十次全国中西医结合男科学术大会、第六届广西中医、中西医结合男科学术大会、全国中西医结合男科疾病诊疗新进展学习班论文集[C];2015年
5 Jafary-Zadeh Mehdi;Wu Zhaoxuan;Wong W.H.;Zhang Yong-Wei;Montemayor Lauren C.;Gu X.Wendy;Chen David Z.;Greer Julia R.;Lee Seok-Woo;Srolovitz David J.;;Deformation and failure behavior of nanowires and nanolattices[A];中国力学大会-2015论文摘要集[C];2015年
6 张丽;梁英民;夏德雨;李国辉;蒋姗姗;谷芳娜;;Notch信号在急性早幼粒细胞白血病患者骨髓中的表达研究[A];第12届全国实验血液学会议论文摘要[C];2009年
7 ;Expression profile of Notch-related genes in multi-drug resistant K562/A02 cells compared with parental K562 cells[A];第12届全国实验血液学会议论文摘要[C];2009年
8 邹晓英;庄姮;岳林;高学军;;阻断Notch信号通路对人牙髓细胞增殖和老化的影响[A];全国第三次牙体牙髓病学临床技术研讨会论文汇编[C];2009年
9 赵昱;侯丽宏;马磊;朱正华;朱萧玲;王强;吕岩;陈绍洋;;Electroacupuncture pretreatment induces the tolerance against focal cerebral ischemia through activation of Notch pathway[A];中华医学会第五次全国重症医学大会论文汇编[C];2011年
10 黄佳圆;王锐;陈龙邦;;Expression of Notch-1 and Its Clinical Significance in Different Histological Subtypes of Human Lung Adenocarcinoma[A];2013华东胸部肿瘤论坛暨第六届浙江省胸部肿瘤论坛论文集[C];2013年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 黄崴;Geminin通过调控Fgf8和Notch信号协调Somite形成的分子机制研究[D];西南大学;2018年
2 杜中波;肝细胞粘附分子(HepaCAM)通过下调Notch信号通路抑制去势抵抗性前列腺癌的恶性生物学行为[D];重庆医科大学;2018年
3 海龙;Notch1通路在各分子亚型GBM的表达及对NF-κB(p65)调控机制的研究[D];天津医科大学;2018年
4 欧超;miR-130b通过抑制Notch-Dll1表达促进肝细胞癌侵袭转移的机制研究[D];广西医科大学;2017年
5 王东;Notch及其介导的信号通路在乳腺肿瘤干细胞以及纯化三阴性乳腺肿瘤干细胞中的作用研究[D];中国科学技术大学;2018年
6 徐艺桐;KIAA0247通过Notch通路抑制非小细胞肺癌增殖,转移和侵袭的研究[D];中国医科大学;2018年
7 高娜;芪灯明目胶囊有效成分对高糖条件下Dll4/Notch-VEGF信号通路的调控作用及其抗血管生成机制的研究[D];成都中医药大学;2018年
8 徐沛然;HIF-1与Notch信号通路在胰腺癌变中相互调控机制的探究[D];北京协和医学院;2018年
9 李双娣;基于Notch-Dell4信号通路探讨宣痹通瘀胶囊保护心肌损伤及干预血管新生作用机制的研究[D];长春中医药大学;2018年
10 孙华朋;乳腺癌中miR-203、Notch1与JAG1基因甲基化状态与其发生发展的关系[D];武汉大学;2016年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 王南;Notch通路调控JunB的表达抑制BMP9诱导间充质干细胞成骨分化[D];重庆医科大学;2018年
2 李湾湾;microRNA簇miR-2~13~71通过Notch调控飞蝗的卵黄生成与卵母细胞成熟[D];河南大学;2018年
3 董广通;养阴清肺活血法调控Notch1/Jagged1防治放射性肺纤维化的机制研究[D];中国中医科学院;2018年
4 夏雪皎;疏肝健脾活血方调控HSC-SEC共培养Notch通路的作用机制研究[D];浙江中医药大学;2018年
5 张创;小檗碱抗肿瘤活性筛选及作用机制研究[D];郑州大学;2018年
6 李润;Notch信号通路在天麻素抑制脂多糖诱导小胶质细胞激活中的作用研究[D];昆明医科大学;2018年
7 周灵通;固本增骨方含药血清调节Notch通路干预大鼠BMSCs成骨分化的机制研究[D];甘肃中医药大学;2018年
8 王敏;活血通络汤在SANFH家兔造模过程中干预Notch2、DLL3、PDGF的实验研究[D];成都中医药大学;2018年
9 陈铖;Jagged-2/Notch-1/Hes-1信号通路在ACS大鼠肠道黏膜损伤修复中的机制研究[D];昆明医科大学;2018年
10 郭乐;Notch1通路调节Treg细胞比例变化在老年AECOPD中的作用及机制研究[D];南华大学;2018年
中国重要报纸全文数据库 前1条
1 ;为什么心在左肝在右?[N];新华每日电讯;2004年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978