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两性霉素B纳米复合物的制备及其用于隐球菌感染的治疗研究

彭丽  
【摘要】:背景:近年来,随着艾滋病、器官移植以及其他免疫功能受损患者的持续增多,真菌性疾病(如隐球菌感染)的发生率呈明显上升趋势。在临床药物治疗中,两性霉素B(Amphotericin B,AMB)属于多烯大环内酯类抗真菌剂,其抗菌谱广,耐药现象少见,是治疗真菌感染的首选药物。AMB的分子结构中含有37个碳原子组成的内酯环,水溶性差,口服和肌肉注射用药后吸收均较差,临床上通常采用静脉滴注给药。市售注射用两性霉素B(普通注射剂)在应用过程中均可出现不同程度的肾功能损害,易发生血栓性静脉炎,对肝脏和神经系统亦有一定毒性反应。因此,如何基于药物制剂技术改善AMB的水溶性,降低其毒副作用具有重要的研究意义。目的:随着纳米技术和高分子材料的迅速发展,纳米载药系统因其独特的结构特点和理化性质在药学领域得到广泛的研究与应用,其可在一定程度上提高难溶性药物的溶解度,改变药物在血液中的循环时间和在体内的生物分布,降低药物的毒副作用。因此,本课题基于药物与载体材料之间的相互作用,合理设计与构建载AMB的纳米递药系统,以提高AMB在水中的溶解度,并在一定程度上降低其毒副作用。方法与结果:研究内容主要包括三个方面:1)聚乙二醇-聚乳酸-聚(β-氨基酯)(MPEG-PLA-PAE)载体材料的合成;2)两性霉素B纳米复合物的制备及表征;3)两性霉素B纳米复合物的体内外药效评价。1)以MPEG_(2000)为引发剂,辛酸亚锡为催化剂,与_(D,L)-丙交酯开环聚合反应得到MPEG-PLA共聚物,然后与丙烯酰氯反应得到丙烯酰化MPEG-PLA,最后与4,4-丙基哌啶基哌啶(TDP)和1,10-癸二醇二丙烯酸酯(DDD)经迈克尔加成反应得到MPEG-PLA-PAE共聚物,采用~1H-NMR对产物进行表征,结果显示共聚物合成成功。采用GPC测定共聚物的相对分子量,MPEG-PLA的相对分子量为4062Da,MPEG-PLA-PAE的相对分子量为10736 Da。与MPEG-PLA相比,MPEG-PLA-PAE具有明显的酸碱响应性能。2)通过制备方法的筛选,选择乳化-溶剂挥发法制备AMB/MPEG-PLA-PAE纳米复合物,选择薄膜分散法制备AMB/MPEG-PLA聚合物胶束,并采用单因素法对制备工艺进行了优化。结果显示,载药纳米复合物的平均粒径和Zeta电位分别为115.8±2.8 nm和35.1±1.2 mV。载药聚合物胶束的平均粒径和Zeta电位分别为205.7±3.5 nm和10.7±0.8 mV。建立了制剂中AMB的含量测定方法,测定条件:色谱柱为Inertsil ODS-SP C18柱(4.6×250 mm,5μm),流动相为乙腈-0.02 mol/L EDTA·2Na(35:65),流速为1 mL/min,检测波长为386 nm,柱温为35°C。与MPEG-PLA聚合物胶束(包封率为71.2±2.5%)相比,MPEG-PLA-PAE纳米复合物(包封率为95.6±1.2%)能够显著提高药物的包封率和稳定性,延缓药物的释放速率。紫外-可见吸收光谱测定的结果显示,AMB以高度聚集体的形式存在于载体材料内。3)建立了血浆和组织样品中AMB的含量测定方法,采用4-硝基-1-萘胺为内标物。在HPLC测定条件下,AMB与内标物分离度良好,且生物样品中的杂质对待测物无干扰。药代动力学测定结果显示,AMB纳米复合物在血液中的循环时间较AMB聚合物胶束短。组织分布测定结果显示,AMB纳米复合物在肝脏、脾脏和肺组织的分布水平较AMB聚合物胶束高。载药纳米复合物和聚合物胶束均具有较强的体外抗菌活性。采用小鼠全身隐球菌感染模型考察各制剂体内抑菌效果,相比AMB/MPEG-PLA聚合物胶束和普通注射剂,AMB/MPEG-PLA-PAE纳米复合物能够显著降低肝脏、脾脏和肺组织的真菌负荷数,且没有明显的肝、肾毒性。此外,纳米复合物能在一定程度上减小AMB的急毒反应,提高给药剂量。结论:本课题基于AMB的化学结构特征,通过合理的载体设计,合成了与AMB分子有非共价作用的MPEG-PLA-PAE共聚物,构建了能够有效包载AMB的纳米复合物体系,从而提高了药物的包封率及稳定性,增强了药物的体内抑菌效果,且对肝脏和肾脏无明显的毒副反应。该载药体系制备方法简单,为抗真菌药物纳米制剂的研究提供了新思路,为临床AMB的新剂型开发奠定了一定的基础。


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