西红花酸糖苷的化学全合成方法研究

【摘要】： 中草药的物质基础一直是现代中草药学的研究重点,中草药有效化学成分的研究在新药研究与开发中起着非常重要的作用。西红花药物的主要有效成分是西红花糖苷和西红花酸。 本文参考文献设计采用C5+C10+C5构建方式合成西红花酸,再以西红花酸为中间体合成西红花酸糖苷的化学合成方案。首先合成C10化合物2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛,其次合成C5化合物E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸甲酯,进而以上述两种化合物合成西红花酸二甲酯,通过水解反应获得西红花酸。西红花酸与羰基咪唑反应合成西红花酸咪唑,进而合成各种西红花酸糖苷。 以E-1, 4-二-溴-2-丁烯和亚磷酸三乙酯为起始反应物,应用Wittig-Horner反应,合成E-2-丁烯-1, 4-二膦酸二乙酯,收率95%;E-2-丁烯-1, 4-二膦酸二乙酯与丙酮缩二甲醛在氮气保护下和NaH作用下合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛,收率71.12%。 以E-2-甲基-2-丁烯酸和NBS试剂为起始物,在少量过氧苯甲酰引发下通过自由基取代反应合成E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸,收率90%;在冰浴中,向E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸的甲醇溶液滴加二氯亚砜,回流反应16小时获得E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸甲酯,收率73.23%。 根据Wittig-Horner反应原理,以E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸甲酯和亚磷酸三乙酯合成E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯-4-膦酸二乙酯,收率94%;E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯-4-膦酸二乙酯与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛在冰浴中,氮气保护下和NaH作用下合成西红花酸二甲酯,收率60.2%。以甲醇和四氢呋喃[V∶V=2:3]溶解西红花酸二甲酯,加入KOH水溶液,50℃回流1h,过滤得西红花酸钾盐,酸化得西红花酸,收率91.2%。西红花酸与N,N-羰基二咪唑在DMSO溶剂中反应1-2小时,得西红花酸咪唑,收率95.8%;西红花酸咪唑与糖在吡啶中,在NaH催化下反应2小时,处理后反相C18色谱过柱纯化得西红花酸糖苷,收率70.8%。 通过~1HNMR谱、~(13)CNMR谱、UV光谱和FT-IR光谱图的测定分析,确定西红花酸二甲酯、西红花酸、西红花酸咪唑和西红花酸糖苷的结构,从而证明设计合成路线的可行性。