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纳米胶束复合水凝胶包载锌酞菁用于光动力抗癌的研究

卢小鸾  
【摘要】:锌酞菁(Zn phthalocyanine,Zn Pc)是一种高效的第二代光敏剂,具有良好的光物理和光化学性质,可用于癌症的光动力治疗。然而,由于共轭分子间的π-π作用力,Zn Pc溶解性差、结晶趋势强,阻碍了其直接用药。本文采用纳米给药系统-纳米胶束复合水凝胶包裹光敏剂:一方面,纳米胶束能显著增强Zn Pc的溶解度及渗透性;另一方面,水凝胶使光敏剂长时间停留在肿瘤部位,减少了药物稀释效应带来的有害扩散。本文考察了载药纳米混合胶束和载药纳米胶束复合水凝胶的制备、性质、光动力学性质以及细胞毒性等内容。采用超声注入结合透析法制备载药混合胶束,通过筛选得到载药混合胶束的最优配方为:1 m L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、15/20/30 mg脱氧胆酸钠(Sodium deoxycholate,SDC)、50 mg D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(D-alpha tocopheryl polyethylene glycol succinate,TPGS),形貌分别对应为球状、短棒状和长棒状,粒径分别约为106 nm,344 nm和80 nm。以载药纳米胶束为核心,用“冷法”制备了以泊洛沙姆(F127)为凝胶基质的载药纳米胶束复合水凝胶,优化的配方为:18%F127,球状胶束的浓度为1.5 mg/m L。采用紫外分光光度计和粒度分析仪考察载药混合胶束的稳定性,结果证实三种混合胶束的吸收曲线和粒度均无明显变化,证明混合胶束具有良好的稳定性。采用粒度分析仪测定胶束的Zeta电位,三种混合胶束Zeta电位的范围为:-(7.61~17.65)m V,证实TPGS的聚乙二醇链组成的壳会阻止混合胶束进一步聚集或融合。采用紫外分光光度计测定药物的包封率、载药量和药物释放,结果显示载药胶束包封率均高于90%,载药量均高于14%,高于目前相关报道的结果;药物释放结果证明三种载药混合胶束呈现缓慢释放的特性,载药纳米胶束复合水凝胶的药物释放比载药胶束更缓慢。采用流变仪测定载药纳米胶束复合水凝胶的流变学性质,结果显示相转变温度和凝胶时间分别为28.3±0.3~oC和30.8±3.2s,表现出的剪切稀化行为有利于Zn Pc在目标区域内扩散,良好的触变性有助于其适应人体组织的变形。采用紫外分光光度计和荧光分光光度计测定了载药纳米胶束和载药纳米胶束复合水凝胶的光动力学性质。载药混合胶束的单线态氧量子产率((37)_((35)))分别为0.85±0.01、0.74±0.03和0.90±0.01,对应分别约为游离Zn Pc()_(35))(37_(=0.56)的1.51倍、1.32倍和1.61倍。三种胶束的荧光量子产率分别为0.10±0.04、0.19±0.10和0.08±0.02,该范围值允许载药纳米胶束用于诊断成像和图像引导治疗。三种形貌的载药混合胶束在照射20分钟后仅观察到很小的光漂白特性,证明负载Zn Pc的混合胶束具有良好的光稳定性。由于水凝胶基质减少了Zn Pc分子的旋转和分子间碰撞,使Zn Pc的荧光强度和~1O_2的产生速率较载药胶束均得以增强。载药纳米胶束复合水凝胶在照射20分钟后仅观察到微弱的光致漂白强度,且光稳定性强于载药混合胶束和游离Zn Pc。以上实验结果证明纳米胶束复合水凝胶显著改善了Zn Pc的光动力学性质。选择人肺癌细胞A549细胞作为模型,采用MTT法考察载药纳米混合胶束和载药纳米胶束复合水凝胶的细胞毒性。结果发现载药混合胶束的细胞毒性明显强于游离Zn Pc,球状胶束的IC_(50)低于棒状胶束,这可能与其作用机制有关。在照射20 min后,载药纳米胶束复合水凝胶处理过的细胞的细胞活力显著降低,这是由于载药纳米胶束复合水凝胶单位时间内单线态氧产生速率较快所致。该结果证明纳米胶束复合水凝胶可作为Zn Pc的优势载体。


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