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基于喹唑啉基哌啶甲酰肼的衍生物合成及生物活性研究

石军  
【摘要】:含氮杂环化合物广泛存在于生物活性小分子中,在医药和农药创制中该类化合物具有很重要的应用前景和研究价值,而农药作为防治农作物病虫草害的主要药剂,在农业经济增值中具有举足轻重的作用。喹唑啉类衍生物是一类具有广谱生物活性的含氮杂环化合物,对这类化合物的合成及结构修饰是有机和药物工作者研究的一个重要课题。另一方面,1,3,4-噁二唑/噻二唑、1,2,4-三唑类化合物都是具有独特生物活性的五元含氮杂环化合物,由于展现出优异的抗菌、抗病毒、杀虫和抗癌等生物活性而被广泛关注和研究。本文以喹唑啉基哌啶甲酰肼为原料,基于药效基团杂化的方法将活性小分子片段构建在同一分子中,设计合成了A、B、C等三个系列的喹唑啉类化合物,对其测试了体外抗细菌和抗真菌的活性研究,并进行了初步的构效关系分析。现将本论文工作总结如下:1、设计合成了A_1-A_(26)、B_1-B_(51)和C_1-C_(20)等三个系列的喹唑啉类化合物,所有目标化合物通过~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS或IR和元素分析进行了结构表征,并对三个系列的目标化合物进行单晶培养,确认了化合物A_4、B_9、B_(50)和C_8的晶体结构;2、采用浊度法,以水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)、烟草青枯病菌(Ralstonia solanacearum)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri)和猕猴桃细菌性溃疡病菌(Pseudomonas syringae pv.actinidiae)为测试对象,对目标化合物进行了抗细菌活性筛选。实验结果表明:化合物A_1、A_7、A_(21)、A_(22)、C_1、C_2、C_3、C_5、C_6、C_(10)、C_(13)、C_(15)、C_(19)和C_(20)对水稻白叶枯病菌表现出优良的抑制活性,其EC_(50)值分别为30.4、30.6、27.5、26.0、28.6、30.2、23.6、28.0、18.8、23.4、27.1、27.9、28.5和24.3μg/m L,均显著优于对照药剂叶枯唑,化合物A_(21)和A_(22)对柑橘溃疡病菌也表现出了较好的抑菌活性,其EC_(50)值为68.8和60.3μg/m L,另外,化合物A_7、A_8、A_(14)和A_(21)对烟草青枯病菌的EC_(50)值分别为50.8、36.5、50.2和39.4μg/m L。其中,化合物C_6对水稻白叶枯病菌的活性最好,其EC_(50)值为18.8μg/m L,利用扫描电子显微镜成像技术发现化合物C_6的加入使部分水稻白叶枯病菌的细胞膜出现褶皱或破裂,这一结果初步证实了所设计的化合物对水稻白叶枯病菌具有较强的破坏作用;3、利用剪叶法,对化合物C_6进行了水稻活体测试实验,结果表明:在浓度为200μg/m L时,化合物C_6对水稻白叶枯病具有较好的保护和治疗效果,其防效分别为56.23%和52.30%,均高于商业化对照药剂叶枯唑(保护:43.45%;治疗:46.80%)和噻菌铜(保护:45.34%;治疗:42.43%);4、采用菌丝生长速率法,以小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)、茄子黄萎病菌(Verticillium dahliae)、苹果炭疽病菌(Gloeosporium fructigenum)、苹果腐烂病菌(Cytospora mandshurica)、油菜炭疽病菌(Colletotrichum gloeosporioides)和油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)为测试对象,对目标化合物进行抗真菌活性筛选。实验结果表明:在50μg/m L浓度下,部分目标化合物对某些受试真菌表现出较明显的抗菌效果,如化合物A_1、A_3、A_4、A_7、A_8、A_(13)、A_(14)、A_(17)、A_(26)、B_2、B_4、B_9、B_(20)、B_(22)、B_(24)和B_(48)对小麦赤霉病菌的抑制率分别为55.7%、51.9%、61.6%、56.7%、56.2%、59.5%、53.3%、56.5%、55.1%、57.8%、58.3%、51.9%、55.3%、62.8%、60.0%和53.7%,均优于商业化对照药噁霉灵(51.4%),另外,化合物A_1对马铃薯晚疫病菌的抑制率为65.8%,化合物A_8、A_(21)和A_(26)对茄子黄萎病菌的抑制率分别为76.4%、73.7%和79.1%,化合物A_8和B_(22)对油菜炭疽病菌的抑制率为68.7%和71.5%,化合物B_(22)和B_(48)对苹果腐烂病菌的抑制率为71.2%和64.1%。值得注意的是,化合物A_1、A_3、A_7、A_8、A_(13)、A_(14)、A_(26)、B_2、B_4、B_(20)、B_(22)、B_(27)和B_(48)对受试真菌具有较好的广谱抗菌活性。


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