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二氮稠环衍生物的设计、合成及生物活性研究

乐意  
【摘要】:二氮稠环类衍生物具有杀菌、杀虫、抗肿瘤、抗疟多种生物活性。其母核骨架如喹唑啉环、喹唑啉酮环、氮杂吲哚环等互为生物电子等排体,在进行先导化合物优化时可以相互替换,从而达到改善原药代谢动力学性质地目的。因此,二氮稠环类化合物是一类重要的杂环分子,在化学生物学研究领域具有重要的地位。该类化合物中,喹唑啉酮和7-氮杂吲哚由于对肺炎链球菌、耐药金黄色葡萄球菌等动物病原菌有很好的抑制活性,近期受到人们广泛关注。然而,它们在防治植物病原菌方面的研究还较少。以化学生物学为导向的农药分子设计已成为新农药创制的重要模式。通过构建结构多样、数量众多的二氮稠环化合物库,利用酶水平筛选和细胞水平筛选等多层级筛选模型,并结合计算机虚拟模型进行化合物活性评价,在先导化合物发现方面具有重要意义。同时采用该方法也能发现和验证新的作用靶标或作用机制,对化合物的活性优化具有指导意义。本论文针对具有多种生物活性及作用靶标的喹唑啉酮和氮杂吲哚两类二氮稠环化合物,设计、构建了化合物库,利用体外抑菌模型及抑制肿瘤细胞模型的多层级筛选模型进行了化合物活性评价,结合理论分析和实验研究探讨了化合物的作用靶标及作用机制。全文共分为五章,第一章总结文献并提出论文的研究思路和研究内容,第二章至第四章分别讲述了化合物的合成、抑菌活性测试、抑制肿瘤细胞的活性测试、以及作用机制。本论文主要完成了以下工作:(1)设计并合成了4个系列的喹唑啉酮化合物(A、B、C、D系列,共82个);通过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS等对化合物进行了结构表征。(2)利用自主开发的微波辅助铁催化环化方法合成了1个系列的氮杂吲哚化合物(E系列,29个);通过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS等对化合物进行了结构表征。(3)通过平皿生长抑制法和比浊法测试了合成的5个系列目标化合物对玉米纹枯病原真菌(Rs)、水稻白叶枯病原细菌(Xoo)等的体外抑菌活性。研究结果表明:A系列化合物溶解性不佳,抑菌活性不高;B、C系列化合物对Rs和Xoo的抑菌活性较A系列有所提升,对猕猴桃溃疡病菌(Psa)抑制作用较好;D系列化合物对Rs的抑制活性较A、B、C系列大幅提高,其中化合物II-14p对Rs的EC_(50)值可达75.3μg/m L;E系列化合物对Rs的抑制活性最好,其中,化合物IV-3o对Rs的EC_(50)值达2.4μg/m L,与啶酰菌胺相当。(4)通过MTT法和酶联免疫吸附法测试了合成的3个系列目标化合物的抗肿瘤活性及对野生型表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR~(wt)-TK)的抑制活性。研究结果表明:B、C系列化合物对A549和NCI-H1975肿瘤细胞以及EGFR~(wt)-TK的抑制活性不佳;D系列化合物对A549、PC-3和SMMC-7721肿瘤细胞具有一定的抑制活性,对EGFR~(wt)-TK的抑制活性较好。其中,酶抑制活性最好的化合物II-14k对EGFR~(wt)-TK的IC_(50)值可达10 n M。(5)通过诱导细胞凋亡和影响细胞周期的实验,以及分子动力学模拟和分子对接,初步探索了化合物的作用机制和结合模式。研究结果表明:化合物II-14k可以诱导A549肿瘤细胞早期凋亡,并阻滞细胞周期于G2/M期;化合物可能是与非激活状态下的EGFR~(wt)-TK相结合。


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