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利拉鲁肽通过激活Nrf2/HO-1信号通路调控小胶质细胞/巨噬细胞极化对糖尿病脑缺血大鼠的保护作用

安露露  
【摘要】:目的:观察利拉鲁肽对糖尿病大鼠永久性脑缺血模型缺血侧脑组织中小胶质细胞/巨噬细胞表面标志物及其分泌的炎症细胞因子、Nrf2/HO-1信号通路关键蛋白表达的影响,进一步探讨利拉鲁肽神经保护作用的潜在机制。方法:75只8-10周龄,体重280-320g的健康雄性SD大鼠,首先腹腔注射链脲佐菌素模拟糖尿病模型,糖尿病造模成功后随机进行分组:假手术组(脑缺血组)、糖尿病脑缺血(DCI)组、胰岛素(Ins)组、利拉鲁肽(Lir)组和利拉鲁肽+HO-1抑制剂锡原卟啉(Lir+Sn PP IX)组,每组15只。然后使用线栓法建立永久性大脑中动脉闭塞(p MCAO)模型。Lir组和Ins组于p MCAO术后1小时腹腔注射利拉鲁肽(700μg/kg)和胰岛素(血糖22 mmol/L,胰岛素剂量1IU/kg;血糖22-28 mmol/L,胰岛素剂量1.5IU/kg;血糖28mmol/L,胰岛素剂量2 IU/kg)。其余三组同时间段腹腔注射等量生理盐水。Lir+Sn PP IX组于p MCAO后左侧侧脑室内注射Sn PP IX(20μg),术后1小时腹腔内注射利拉鲁肽(700μg/kg),其余四组大鼠同样予以左侧侧脑室注射等量的生理盐水。各组大鼠行p MCAO术后3天评估神经功能缺损情况,TTC染色测脑梗死体积;蛋白免疫印迹法检测Nrf2、HO-1、CD16、CD206蛋白表达水平;荧光定量PCR检测缺血侧M2型标记物IL-10、IL-4和M1型标记物IL-1?、TNF-ɑm RNA表达水平;免疫双荧光法检测缺血侧脑组织中M1型标志物CD16/32和M2型标志物CD206与Iba-1共标情况。结果:1.空腹血糖变化:未予STZ干预前,各个组血糖值无明显变化,而腹腔注射STZ后血糖值明显变化(P0.05),Ins组血糖值较前下降(P0.05);Lir组和Lir+Sn PPIX组血糖值较前下降(P0.05)。CI组前后血糖值无明显变化。2.神经功能评分:与DCI组比,Lir组神经功能评分显著下降(P0.05),Ins组无明显差异(P0.05);与Lir组相比,Lir+Sn PP IX组神经功能评分明显升高(P0.05)。3.脑梗死体积:行TTC染色后各组均见白色区域,与CI组比,DCI组梗死体积显著增大(P0.05);与DCI组相比,Lir组缺血侧梗死体积明显减小(P0.05),Ins组无明显变化(P0.05)。与Lir组相比,Lir+Sn PP IX组缺血侧梗死体积明显增大(P0.05)。4.TNF-ɑ、IL-1?、IL4、IL-10 m RNA表达:与CI组比较,DCI组TNF-ɑ、IL-1?表达上调,IL4、IL-10表达下调(P0.05)。与DCI组相比,Lir组TNF-ɑ、IL-1?表达下调,IL4、IL-10表达上调(P0.05),Ins组与DCI组比无明显差异(P0.05)。与Lir组相比,Lir+Sn PP IX组TNF-ɑ、IL-1?表达上调,IL4、IL-10表达下调(P0.05)。5.Nrf2、HO-1蛋白表达:与CI组相比,DCI组的Nrf2和HO-1的表达降低(P0.05)。与DCI组相比,Lir组的Nrf2和HO-1的表达升高(P0.05)。与Lir组相比,Lir+Sn PP IX组Nrf2和HO-1的表达降低(P0.05)。DCI组和Ins组相比无明显变化(P0.05)。6.CD16、CD206蛋白表达:与CI组相比,DCI组CD16的表达升高,CD206表达降低(P0.05)。Lir组和DCI组相比,CD16的表达降低,CD206的表达升高(P0.05)。与Lir组相比,Lir+Sn PP IX组CD16的表达升高,CD206的表达降低(P0.05)。DCI组和Ins组相比(P0.05)。7.小胶质细胞/巨噬细胞极化表达:与CI组相比,DCI组M1型小胶质细胞/巨噬细胞标志物CD16/32/Iba-1阳性细胞数显著增加,M2型小胶质细胞/巨噬细胞标志物CD206/Iba-1阳性细胞数显著减少(P0.05);与DCI组相比,Lir组M1型小胶质细胞/巨噬细胞标志物CD16/32/Iba-1阳性细胞数显著减少,M2型小胶质细胞/巨噬细胞标志物CD206/Iba-1阳性细胞数显著增多(P0.05);与Lir组相比,Lir+Sn PP IX组M1型小胶质细胞/巨噬细胞标志物CD16/32/Iba-1阳性细胞数显著增加,M2型小胶质细胞/巨噬细胞标志物CD206/Iba-1阳性细胞数显著减少(P0.05)。结论:1.利拉鲁肽对糖尿病大鼠合并脑缺血损伤有直接脑保护作用。2.通过激活Nrf2/HO-1信号通路,进而抑制M1型小胶质细胞/巨噬细胞极化,调控小胶质细胞/巨噬细胞向M2型转变,可能是利拉鲁肽对糖尿病脑缺血损伤神经保护的重要机制之一。


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