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利拉鲁肽通过上调PPARα调控小胶质细胞/巨噬细胞极化改善糖尿病大鼠脑缺血损伤的研究

官劲帆  
【摘要】:目的:研究利拉鲁肽对糖尿病大鼠脑缺血损伤后M1型小胶质细胞/巨噬细胞表面标记物CD16、MHCII,M2型小胶质细胞/巨噬细胞表面标记物CD206、Arg-1,促炎因子白介素(interleukin-1β,IL)-1β,抗炎因子IL-10以及过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptorα,PPARα)表达的影响,进一步探讨利拉鲁肽的神经保护作用机制,以期为临床治疗糖尿病合并脑梗死患者提供理论基础及实验室依据。方法:75只健康雄性斯普拉格-道利(sprague-dawley,SD)大鼠(8-12周龄,280-320 g)随机分为5组:脑梗死(CI)组、糖尿病脑梗死(DCI)组、胰岛素治疗(Ins)组、利拉鲁肽治疗(Lir)组和利拉鲁肽+PPARα拮抗剂GW6471(Lir+GW6471)组。每组15只大鼠。糖尿病大鼠模型是通过予普通大鼠高糖高脂饮食4周后腹腔注射链脲佐菌素(streptozocin,STZ)(50mg/kg)诱导形成。继而通过改良的Zea Longa线栓法建立永久性大脑中动脉闭塞(permanent middlecerebral arteryocclusion,p MCAO)模型。Lir+GW6471组大鼠于p MCAO前30 min,给予左侧侧脑室注射GW6471(10μg,溶解于5μL 2%二甲亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO));p MCAO造模成功后再给予左下腹腹腔注射利拉鲁肽(700μg/kg/d)。其余四组大鼠于p MCAO前30 min,给予左侧侧脑室注射相同体积的2%DMSO;于p MCAO造模成功后,Lir组大鼠左下腹腹腔注射利拉鲁肽(700μg/kg/d);Ins组大鼠左下腹腹腔注射注射胰岛素(2U/kg/d);CI组和DCI组大鼠左下腹腹腔注射等体积的生理盐水。p MCAO造模后72 h,对大鼠行神经功能缺损评分;随后处死大鼠,行2,3,5-氯化二苯四氮唑(2,3,5-triphenyl tetrazolium chloride,TTC)染色检测脑梗死体积;实时荧光定量PCR(real time quantitative PCR,RT-q PCR)测定缺血侧脑组织中PPARα、M1型小胶质细胞/巨噬细胞表面标记物CD16、MHCII和M2型小胶质细胞/巨噬细胞表面标记物CD206、Arg-1 m RNA表达水平;蛋白免疫印迹(western blot,WB)法检测缺血侧脑组织中IL-1β、IL-10及PPARα的表达水平;免疫荧光双标法测定M1型小胶质/巨噬细胞表面标记物Iba-1+CD16/32阳性细胞数及M2型小胶质/巨噬细胞表面标记物Iba-1+CD206阳性细胞数。结果:1.随机血糖变化:DCI组、Ins组、Lir组、Lir+GW6471组于注射STZ后,其随机血糖水平均明显升高(P0.05)。行p MCAO术后72 h,Ins组、Lir组和Lir+GW6471组血糖水平显著下降(P0.05)。2.神经功能缺损评分:与CI组相比,DCI组评分显著升高(P0.05);DCI组与Ins组相比,评分无明显变化(P=0.784);而Lir组分别与DCI组、Lir+GW6471组相比,评分均显著降低(P0.05)。3.脑梗死体积:与CI组相比,DCI组脑梗死体积显著增大(P0.05);DCI组与Ins组相比,脑梗死体积无明显变化(P=0.101);Lir组较DCI组梗死体积明显减小(P0.05);而Lir+GW6471组与Lir组相比,梗死体积均明显增大(P0.05)。4.PPARα:与CI组比较,DCI组PPARαm RNA表达量显著减少(P0.05);与DCI组比较,Lir组PPARαm RNA表达量显著升高(P0.05);而Lir+GW6471组与Lir组比较PPARαm RNA表达量显著降低(P0.05)。与CI组相比,DCI组PPARα蛋白表达显著减少(P0.05);与DCI组相比,Lir组PPARα蛋白表达显著升高(P0.05);而Lir+GW6471组与Lir组相比PPARα蛋白表达显著降低(P0.05)。5.M1型小胶质细胞/巨噬细胞:与CI组相比,DCI组CD16和MHCII m RNA表达量显著增加(P0.05);而Lir组分别与DCI组、Lir+GW6471组相比CD16和MHCII m RNA表达量均显著减少(P0.05)。Iba-1+CD16/32阳性细胞数表达:与Lir组相比,DCI组和Lir+GW6471组Iba-1+CD16/32阳性细胞数/mm~2明显增多(P0.05)。6.M2型小胶质细胞/巨噬细胞:与CI组相比,DCI组CD206、Arg-1 m RNA表达量显著减少(P0.05);而Lir组分别与DCI组、Lir+GW6471组相比CD206、Arg-1m RNA表达量均显著增加(P0.05)。Iba-1+CD206阳性细胞数表达:与Lir组相比,DCI组和Lir+GW6471组Iba-1+CD206阳性细胞数/mm~2明显减少(P0.05)。7.IL-1β:与CI组相比,DCI组IL-1β表达显著增加(P0.05);而Lir组分别与DCI组、Lir+GW6471组相比IL-1β表达均显著减少(P0.05)。8.IL-10:与CI组比较,DCI组IL-10表达显著减少(P0.05);而Lir组分别与DCI组、Lir+GW6471组比较IL-10表达均显著增加(P0.05)。结论:1.利拉鲁肽在糖尿病脑梗死大鼠模型中具有神经保护作用;2.通过激活PPARα进而抑制小胶质细胞/巨噬细胞向M1表型转换,促进小胶质细胞/巨噬细胞向M2表型转换,可能是利拉鲁肽的对糖尿病合并脑缺血损伤的神经保护作用机制之一。


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