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双氢青蒿素协同阿法替尼对神经胶质瘤细胞抑制作用的研究

王翼寅  
【摘要】:神经胶质瘤是由大脑和脊髓胶质细胞癌变产生的原发性颅脑肿瘤。长期以来,神经胶质瘤的治疗始终是困扰神经外科医师的难题。神经胶质瘤的病情发展迅速,预后差,且对附近健康脑组织的侵袭能力强,就算是神经胶质瘤患者接受了手术、放疗、化疗配合的一线治疗方案,其预后效果依旧不尽人意。阿法替尼(Afatinib)是一种人表皮生长因子受体2(Human Epiderrmal Growth Factor Receptor,HER2)与表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase,TK)的不可逆的、效果显著的双重抑制剂,在2017年批准在中国上市。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)为青蒿素的衍生物,近年来越来越多的报道显示双氢青蒿素具有较好的广谱抗癌作用,并且可以对放化疗产生协同增强抗肿瘤活性。关于双氢青蒿素联合阿法替尼治疗神经胶质瘤的研究至今尚未见报道,我们尝试探索双氢青蒿素联合阿法替尼对神经胶质瘤细胞的抑制作用,分析其联合用药的效果,并初步探索其中的功能机制,为神经胶质瘤的治疗提供一个新的思路。首先我们通过Cell Counting Kit-8(CCK-8)法检测单独用药和联合用药对神经胶质瘤细胞U87-MG的抑制作用,检测联合用药是否会产生显著的协同效应,并且为后续的实验确定一个合适的联合用药浓度;倒置显微镜下观察用药后其细胞形态及状态的变化;应用流式细胞仪对用药后U87-MG细胞凋亡和周期进行检测;采取Transwell法对U87-MG细胞的迁移能力与侵袭能力进行检测;用蛋白质印迹法(Western Blot)对用药后U87-MG细胞中Caspase3和蛋白激酶B(AKT)蛋白的表达水平进行检测,初步探索用药机制。在此基础上,我们通过裸鼠皮下移植瘤抑制实验,检测两药的联用是否在体内也具有协同效应。将接种了 U87-MG细胞移植瘤的裸鼠随机分配为4组,分别为对照组、阿法替尼组、双氢青蒿素组、联合用药组。对照组溶剂给药;阿法替尼组10mg/kg/day;双氢青蒿素组25mg/kg/day;联合用药组:阿法替尼10mg/kg/day+双氢青蒿素25mg/kg/day。阿法替尼灌胃给药,双氢青蒿素腹腔注射给药,给药周期为每给药五天,休息两天。每两天测量肿瘤体积大小,三周后取瘤、称瘤重,研究联合用药在体内对裸鼠移植瘤的抑制作用。结果显示,CCK-8法检测到阿法替尼和双氢青蒿素单独用药后对U87-MG细胞的活力有抑制作用,阿法替尼2μM、4μM联合双氢青蒿素以后,对U87-MG细胞活力的抑制作用明显增强,有显著的协同作用;两药的联合使用对U87-MG细胞的周期没有显著的协同作用,而对U87-MG细胞凋亡具有明显的协同促进作用,联合用药后细胞的凋亡率显著上升;联合用药后,U87-MG细胞的侵袭、迁移能力明显减弱;我们通过相关蛋白的检测结果表明,联合用药能通过促进U87-MG细胞Caspase3的活化,抑制AKT的活化来诱导U87-MG细胞凋亡;体内实验中我们发现,单独用药组和对照组肿瘤体积的生长没有显著性的区别,联合用药在体内可以显著的抑制U87-MG细胞裸鼠皮下移植瘤的生长。本文的结果证明了阿法替尼与双氢青蒿素的联用在体内、体外都能对U87-MG细胞产生显著的协同抑制作用,本文为两药联合使用后续更深入的机制研究奠定了基础,也为神经胶质瘤的治疗提供了一个新的思路。


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