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双酚A、对枯基苯酚和己烯雌酚对MCF-7细胞的单一和联合效应研究

马晓冬  
【摘要】:随着人类社会农业、工业、经济和科学的快速发展,大量化合物被合成并通过各种迁移转化途径进入环境中。外源雌激素(Xenoestrogens, XEs)就是其中的一大类物质,它可以通过模拟或者干扰内源雌激素的作用方式而发挥雌激素效应。不仅仅在水体,大气和土壤等环境介质中能检测到XEs,它也广泛存在于各种动物体内甚至是人体中,人类时时刻刻都进行着多种XEs的联合暴露。与此同时,大量研究证实了XEs暴露与乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌以及前列腺癌等癌症的发生发展有着密切关系。本论文以双酚A (BPA),己烯雌酚(DES)和对枯基苯酚(4-CP)三种结构类似的XEs为目标化合物,以雌激素受体阳性的人类乳腺癌MCF-7细胞为受试对象,通过细胞增殖实验研究了三种目标化合物和人体浓度的雌二醇(E2)单独作用和联合作用的雌激素效应。采用蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测了雌激素单独和联合作用时雌激素受体α (ERα)、雌激素相关受体γ (ERRγ)和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平,推测引起细胞增殖可能的机制。得到以下的研究结果:(1) BPA、4-CP、DES在诱导细胞增殖时具有时间依赖性和低剂量、非线性效应特征。三种XEs诱导细胞增殖能力为DESBPA4-CP,而高浓度时的细胞毒性为DES4-CPBPA。(2)三种目标化合物都可以通过与ERa结合,激活基因组通路,从而影响细胞的生长和增殖。四种雌激素与ERa结合能力为:E2 DES 4-CP BPA。 ERRγ在三种外源雌激素引起的增值效应中也具有重要作用,BPA和4-CP对ERRγ的亲和力大于DES,而DES大于E2。在单一效应实验中,Bcl-2蛋白的表达与各实验组的细胞增殖率之间有比较好的对应关系,提示:三种XEs也可以通过作用于细胞凋亡蛋白家族,从而对细胞增殖和凋亡产生影响。(3)三种外源雌激素两两混合时,BPA和DES可以通过混合作用相互促进,发挥出更强的雌激素效应。这可能是由于掺入BPA后,混合物的ERRγ的表达水平相对于DES单独作用时更高;而掺入DES后,混合物结合ERa的水平相对于DES单独作用时更强。但对于三种外源雌激素形成的三元混合物,其增值效应有一定减弱,高浓度的4-CP会使混合物发挥抑制增殖的效应,而相应的Western blot结果显示XEs三元混合对ERα、 ERRγ和Bcl-2的表达均有不同程度的影响。(4)生理浓度的E2可以使单一XEs对MCF-7细胞的促增殖能力显著提高。产生这一现象的原因可能是由于掺入XEs后,混合物的ERRγ的表达水平相对于E2单独作用时更高;而掺入E2后,混合物结合ERa的水平相对于XEs单独作用时更强。相反地,当E2与两种或三种XEs混合时,E2会弱化XEs混合物产生的雌激素效应,很多实验组雌激素活性基本丧失。且其对ERα、 ERRγ和Bcl-2表达的影响并不具有一般规律性。


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