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二甲双胍通过胰高血糖素样肽-1受体抑制吗啡诱导的小鼠条件性位置偏爱的作用及机制

范伟  
【摘要】:阿片类药物是临床上广泛使用的镇痛药物,长期使用可导致成瘾。阿片类药物成瘾一直是临床医学面临的一个难以解决的问题。阿片类药物,如吗啡成瘾的具体机制仍不十分清楚。吗啡成瘾是一种慢性脑病,与大脑多个闹区有密切联系,其中包括中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)、前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)和海马(hippocampus,Hip)。二甲双胍(Metformin)是现在临床上用于治疗2型糖尿病(diabetes mellitus,type 2,T2DM)最常用的处方药,主要通过降低体内肝糖异生和促进外周葡萄糖利用而发挥的降糖效应。研究证明,二甲双胍除了广泛用于T2DM的治疗,对多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)、小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和胰腺癌(pancreatic cancer,PC)等恶性肿瘤也有较为显著的治疗作用。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是生物体内的回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽物质,由胰高血糖素或前胰高血糖素基因(pre-proglucagon gene,GCG)编码形成的,促进体内合成胰岛素。GLP-1主要通过GLP-1R发挥作用。研究证明GLP-1R是二甲双胍的作用靶点,GLP-1R也是T2DM的药物的作用靶点。实验前期的结果显示,小鼠在吗啡诱导的条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)形成后,GCG基因的表达发生改变,这一结果表明,GLP-1或GLP-1R可能在吗啡-CPP形成过程中起到关键性作用。Exendin-(9-39)是一种特异性竞争性的GLP-1R的抑制剂,能够依赖性地降低GLP-1的促胰岛素作用,可以影响神经元的存活。硫氧还蛋白-1(Thioredoxin-1,Trx-1)是一种氧化还原调节蛋白,能够通过其活性中心调节多种氧化还原反应。课题组前期研究发现:Trx-1高表达转基因小鼠抵抗吗啡、甲基苯丙胺所致的CPP形成。本文研究目的是:研究二甲双胍吗啡-CPP的形成抑制作用,明确二甲双胍通过诱导GLP-1R表达升高,抑制吗啡成瘾相关分子的蛋白表达的作用机制。利用小鼠吗啡腹腔注射给药技术,构建吗啡-CPP模型。在诱导吗啡-CPP形成之前,给予二甲双胍胃灌一周,随后构建小鼠的吗啡-CPP模型,并比较对照组、吗啡组、吗啡+二甲双胍组和二甲双胍组的CPP得分差异。其次使用GLP-1R抑制剂药物Exendin-(9-39),研究GLP-1R在二甲双胍抑制吗啡-CPP中的作用。将小鼠分成对照组、吗啡组、吗啡+二甲双胍组、吗啡+二甲双胍+抑制剂组和吗啡+抑制剂组进行实验,吗啡组与吗啡+二甲双胍组,比较小鼠的CPP得分差异。用蛋白质免疫印迹(western blot,WB)检测VTA区中成瘾相关蛋白分子的表达变化。我们的研究发现,二甲双胍降低了吗啡诱导小鼠的CPP得分。VTA区中,吗啡降低GLP-1R和γ-氨基丁酸受体B受体(γ-aminobutyric receptor B,GABA_BR)的表达,而二甲双胍恢复了吗啡诱导的GLP-1R和GABA_BR的表达降低;吗啡诱导磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)激活、D1和Trx-1的表达水平上升,二甲双胍则抑制了p-AMPK-α、D1R和Trx-1的表达水平增加。在给予了Exendin-(9-39)后,吗啡+二甲双胍+抑制剂组比吗啡+甲双胍组小鼠的CPP得分显著升高,Exendin-(9-39)抑制了二甲双胍对吗啡-CPP的作用,并且Exendin-(9-39)抑制了二甲双胍在VTA区对以上的成瘾相关蛋白分子的调节作用。总结:本研究结果表明二甲双胍抑制吗啡诱导的CPP,二甲双胍通过调节VTA区中GLP-1R表达,抵消了吗啡诱导的CPP的形成。该研究可为二甲双胍作为吗啡成瘾药物治疗提供新的思路和作用靶点。


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