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地西他滨对HL-60细胞株、Molt-4细胞株的作用和机制研究

张睿  
【摘要】:目的:探讨地西他滨(decitabine,DAC)对急性髓系白血病细胞株HL-60和急性淋系白血病细胞株Molt-4可能的作用和机制。 方法:用不同浓度DAC作用HL-60和Molt-4细胞24h、48h和72h,采用改良MTT法检测HL-60和Molt-4细胞的增殖抑制作用;Annexin V-FITC/PI双染法及PI单染法流式细胞仪检测DAC对这两种细胞凋亡及细胞周期的影响;RT-PCR检测DAC对这两种细胞P15、IER3、DNMT1、DNMT3A、DNMT3BmRNA表达作用的影响。 结果: (1)MTT结果显示:DAC对HL-60和Molt-4细胞均有增殖抑制作用,并呈时间和剂量依赖性,且DAC对HL-60细胞的增殖抑制作用强于Molt-4细胞。24、48、72h, HL-60细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为:5.78×104、44.86、0.614;Molt-4细胞分别为:3.07×106、6.30×103、3.06×102。 (2) Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡结果显示:随着作用时间和药物浓度的增加,DAC对HL-60和Molt-4细胞株均有促凋亡和坏死作用,尤以凋亡为主,且对HL-60细胞的促凋亡和坏死作用均强于Molt-4细胞。 (3)PI单染法流式细胞仪结果显示:DAC作用后使HL-60细胞G2/M期的细胞比例增加,Molt-4细胞G0/G1期细胞比例减少,S期细胞比例增加,有时效和量效关系。 (4) RT-PCR结果显示:HL-60和Molt-4细胞株P15、IER3mRNA的基础表达水平均较低,DAC作用后,两株细胞P15、IER3mRNA的表达随药物浓度的增加而增加,尤以作用24h增加幅度最大。但也各有特点:(1)HL-60细胞在24h,5umol/L,P15、IER3mRNA的表达量最大,分别为1.377±0.095,1.113±0.002。(2)Molt-4细胞IER3mRNA的最大表达量则是出现在24h最大药物浓度200umol/L作用下。 (5)DAC作用后,两株细胞:(1) DNMT1mRNA的表达均减少;(2)DNMT3AmRNA的表达均无明显影响;(3) DNMT3BmRNA的表达在HL-60细胞中减少,在Molt-4细胞中也呈一定在下降趋势。 结论: (1)DAC呈时间和剂量依赖性抑制HL-60细胞和Molt-4细胞的生长,阻滞HL-60细胞于G2/M期,阻滞Molt-4细胞于S期,并促进HL-60细胞和Molt-4细胞的凋亡,其对HL-60细胞的增殖抑制作用及促细胞凋亡作用均强于Molt-4细胞。 (2)在HL-60细胞和Molt-4细胞中,DAC可能主要通过抑制DNMT1的活性,降低P15和IER3基因的甲基化水平,而上调P15和IER3基因的表达。 (3)IER3基因在血液系统恶性肿瘤中可能扮演一种抑癌基因的角色,随着对IER3基因在恶性血液疾病中作用机制和表观遗传学改变的深入研究,其可能成为恶性血液疾病靶向治疗的新靶点。 (4)DAC对髓系细胞株的作用强于淋系细胞株,这是否提示我们可将DAC优先用于髓系白血病的治疗和巩固治疗的临床探索和研究中。


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