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人体肝癌发生过程中细胞周期调控相关因子表达的研究

邹琼  
【摘要】: 目的:研究肝细胞性肝癌(HCC)发生过程中不同阶段细胞周期调控相关因子表达及其相互关系,以探讨HCC发生的分子生物学机制。方法:应用免疫组织化学检测正常肝组织、慢性肝炎、肝硬化、癌周肝硬化和肝癌共107例标本中cyclinD1、CDK4、PCNA、p16、p27蛋白的表达情况。应用原位杂交技术检测相应组织中p16mRNA和p27mRNA的表达。结果:在正常肝组织中未见cyclinD1、CDK4和PCNA的表达;该三项指标从慢性肝炎、肝硬化、癌周肝硬化到肝癌蛋白表达的阳性单位和面数密度逐渐增强,以肝癌表达最强。癌周肝硬化和肝癌中cyclinD1、CDK4的表达明显高于慢性肝炎和肝硬化(P<0.05),但癌周肝硬化和肝癌之间差异无显著性(P>0.05)。p16蛋白和p16mRNA在正常肝组织和慢性肝炎中低表达,肝硬化、癌周肝硬化和肝癌中表达逐渐增强,癌周肝硬化与肝硬化差异有显著性(P<0.05),但与肝癌差异无显著性(P>0.05)。p16免疫组化和原位杂交结果基本一致。p27蛋白在正常肝组织和慢性肝炎中呈低-中表达,肝硬化和癌周肝硬化中表达明显增强,而肝癌时表达明显下降,与前四组差异有显著性(P<0.05)。p27mRNA在非肝癌组织中表达均较强,肝癌中表达明显减弱,与前四组差异有显著性(P<0.05)。此外,cyclinD1、CDK4、p16和p27的阳性信号在慢性肝炎和肝硬化中主要定位于胞 核,而癌周肝硬化和HCC中主要定位于胞浆。在肝癌组织中随着其分化程度 降低,PcNA的表达增强,P16和p16mRNA、p27和p27mRNA的表达减弱, 分化好与分化差的肝癌两组间差异有显著性(P0.05)。在肝癌中PCNA与 eyelinDI、cDK4表达呈正相关,p27与pCNA、eyeli瓦DI和CDK4表达呈负相 关。结论:本研究证实“cyclin一CDK一C心”这一调控网络中相关调控因子的 联合异常可能参与了HCC的发生、发展,且与肿瘤的分化有关。支持癌周肝 硬化可能是癌前肝硬化在癌周残留的观点。cyclinDI、CDK4的过度表达可能 是肝癌发生过程中的早期事件。pl6高表达可能是细胞周期正反馈调控的结果, 在Hcc的发生中可能属于早期事件,而P16表达下降或缺失可能是肝癌发生 过程中的晚期事件。p27蛋白及p27mRNA表达下降或缺失可能涉及HCC的发 生、发展有关。eyelinDI、CDK4、p27及pl6的胞浆型表达与HCC的早期发 生密切相关。PCNA可作为判断HCC的恶性程度和分级标准之一。


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