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反义肝素酶基因对胰腺癌抑制作用实验研究

杨彦  
【摘要】:[目的] 胰腺癌生物学侵袭性高,易发生早期转移,术后5年生存率不到5%,是预后最差的消化道恶性肿瘤之一。肿瘤局部浸润和转移是影响手术效果和生存期的主要原因。尽管目前胰腺癌的治疗方式有了很大发展,但总的治疗效果不佳,在分子水平寻找与胰腺癌侵润、转移相关的基因并探讨其作用机制是提高胰腺癌疗效的关键。近年来,有关胰腺癌的发病机制,尤其是转移机制方面的研究成为热点。肝素酶基因是近年来发现并成功克隆的与肿瘤相关的基因,在肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用。乙酰肝素酶是一种葡萄糖醛酸内切酶,能特异识别并切断细胞外基质主要成分硫酸乙酰肝素蛋白多糖的硫酸肝素侧链,进而破坏由细胞外基质和基底膜组成的屏障结构,在肿瘤细胞浸润、转移和肿瘤血管形成过程中起着重要作用。目前的研究表明,肝素酶与多种恶性肿瘤的转移和侵袭相关,同患者的预后相关,因此肝素酶可能是大多数肿瘤都具有的肿瘤特异性共有抗原,并可能成为一个有良好应用前景的基因治疗靶点。肿瘤基因治疗的发展为胰腺癌的治疗提供了一个有前途的新手段,针对胰腺癌侵润、转移相关的基因的反义基因治疗具有重要地位。目前未见以肝素酶为基因靶点的反义核酸治疗胰腺癌的基础研究。本课题利用免疫组化、基因重组、基因转染、细胞培养、动物模型等分子生物学技术,在肝素酶与胰腺癌转移及肿瘤血管生成密切相关的临床研究前提下,构建正、反义人肝素酶绿色荧光蛋白真核共表达载体,并转染人胰腺癌SW1990细胞株,进一步通过体外和体内实验研究反义肝素酶基因对胰腺癌浸润转移及血管生成能力的抑制作用,试图找到一种抑制胰腺癌生长和转移的新途径,为反义肝素酶基因在临床治疗胰腺癌提供依据。 [方法] 收集78例临床确诊的胰腺癌标本,以免疫组化SP法检测胰腺癌中肝素酶及CD34的表达,分析肝素酶表达与胰腺癌临床病理特征及与肿瘤微血管密度(MVD)的相关性。采用基因重组技术,将人肝素酶cDNA连入pIRES2-EGFP质粒,经限制性内切酶酶切和T4连接酶连接构建成正、反义人肝素酶绿色荧光蛋白真核共表达载体;用脂质体法将


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