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莲必治注射液致SD大鼠肾毒性的实验研究

季恩  
【摘要】: 目的:研究莲必治注射液对SD大鼠肾脏的毒性反应,病理组织学改变与染毒时间,染毒剂量之间的关系,确定无毒反应剂量;观察肾小管上皮细胞凋亡情况,初步探讨其在莲必治引起的肾毒性机制中的意义。方法:将健康成年SD大鼠(170±20g,♀:♂=1:1)126只随机分成3组(每组42只):莲必治注射液A组(700mg/kg/d)、莲必治注射液B组(300mg/kg/d)和对照组(生理盐水700mg/kg/d),连续腹腔注射,每天给药一次。分别于给药后第10、20和30天,每组各取14只(雌雄各7只)SD大鼠先收集尿液检测尿糖、尿蛋白,尿NAG和尿β_2-MD,然后处死大鼠,收集血液检测肌酐、尿素氮,并取大鼠肾脏进行组织病理学检查,运用TUNEL法观察细胞凋亡。结果:(1)连续给药30天,莲必治组B组(300mg/kg/d)血BUN、Scr、尿NAG、尿糖、尿β_2-MD、尿蛋白与对照组相比无统计学差异(P>0.05)。肾脏组织未见明显改变。(2)莲必治A组(700mg/kg/d)血BUN、Scr、尿NAG、尿蛋白与对照组相比无统计学差异(P>0.05)。10、20、30天时,尿β_2-MD较对照组显著增高(P<0.05),尿糖于30天出现增高,与对照组相比具有显著性(P<0.05)。光镜检查提示部分大鼠(20/42)出现了皮髓交界处肾小管上皮细胞水肿,间质水肿、出血,近包膜皮质肾小管变性,肾小管上皮细胞扁平,刷状缘消失,管腔扩张,间质淋巴细胞和单核细胞浸润,病变程度随给药时间延长而加重。并且,肾损害程度显示出一定的性别差异,雄性大鼠损害更严重,与雌性大鼠比较具有显著性差异(P<0.05)。电镜检查见肾小管上皮细胞水肿,线粒体肿胀、溶解,肾间质充血、水肿、淋巴细胞浸润、纤维组织增生,肾小球毛细血管充血。见早期凋亡的肾小管上皮细胞。(3)10、20、30天时,莲必治A组(700mg/kg/d)肾小管上皮细胞凋亡计数与对照组相比明显增多(P<0.05),并且凋亡计数与病理分级成正相关,即病变越严重,凋亡细胞越多。结论:莲必治注射液引起SD大鼠的肾毒性呈时间剂量相关性。在700mg/kg/d剂量下对SD大鼠具有肾毒性,损伤部位是皮髓质交界处和近包膜皮质肾小管和肾间质。损伤程度随给药时间延长而加重。在本次研究中,300mg/kg/d以下可为安全剂量参考范围。莲必治引起SD大鼠的肾毒性具有性别差异性,雄性损伤较为严重。细胞凋亡可能参与了莲必治注射液引起的肾损害。


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