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黄藤素微丸胶囊的制备及质量评价研究

李良缘  
【摘要】:黄藤素具有抗菌、抗病毒,抗心律失常,提高免疫力等多种生理活性,但黄藤素由于水溶性差和首过效应强烈,导致生物利用度低。本研究先通过黄藤素原料药的药代动力学研究,获得药代动力学参数,根据获得的药代动力学参数选择剂型及辅料。通过正交设计,优化黄藤素微丸胶囊的处方工艺。从多方面多角度,制定黄藤素微丸胶囊质量标准。以黄藤素微丸胶囊为受试制剂,片剂为参比制剂,研究黄藤素微丸胶囊相对生物利用度,对黄藤素微丸胶囊进行体内评价。研究摘要如下: 1.黄藤素药代动力学研究。建立了黄藤素血药浓度测定的HPLC-MS/MS方法,该方法专属性强,在规定条件下不受其它内源性物质干扰,灵敏性高,最低定量限可达0.2ng/ml,在0.2-125ng/ml范围内,线性关系良好,平均方法回收率为103.43%、日内和日间精密度RSD均小于11.5%,黄藤素和内标的平均萃取回收率分别为74.59%、82.13%,血浆样品能稳定存在不同的贮存条件下,建立的分析方法能满足黄藤素药代动力学研究的要求。分别给予大鼠60mg/kg、120mg/kg、240mg/kg低、中、高三剂量的黄藤素原料药,按照建立的分析方法,计算血药浓度,运用DAS2.0分析数据,记录药代动力学参数,并分析各参数的意义。AUCO-oo与剂量之比接近相等,表明黄藤素在体内为线性药代动力学过程。 2.黄藤素微丸胶囊处方工艺研究。考虑到黄藤素吸收差,加入吐温-80、PEG-4000作为吸收促进剂,根据多次预实验的结果,确定了四个基本处方,根据圆整度、收率、外观确定基本处方。通过单因素考察发现考查发现,微晶纤维用量、滚圆速率、润湿剂的用量对黄藤素的质量影响很大,以圆整度、收率综合评分,采用L9(34)的正交设计,确定最佳处方工艺为微晶纤维用量33%、滚圆速率为32Hz、润湿剂用量为215mg。按照最优的处方,生产三批样品,并对三批样品进行初步评价,三批产品符合药典关于胶囊的要求。 3.黄藤素微丸胶囊质量评价研究。通过化学、紫外、高效液相鉴别,考查辅料对黄藤素的含量测定的干扰,实验表明,辅料不干扰含量测定。对三批样品进行装量差异检查,结果三批样品装量符合药典要求。对微丸样品进行酸破坏,碱破坏试验,降解产物不干扰黄藤素的测定;黄藤素微丸样品自身对照试验,发现黄藤素微丸中杂质含量小于3%。建立黄藤素HPLC含量测定方法,该方法选择345nm为吸收波长,确定黄藤素微丸前处理方法为:加1%盐酸甲醇20m1,超声处理20min,放冷至室温,用1%盐酸甲醇稀释至刻度,滤过,取续滤液1ml,定容至25m1,即得,耐用性试验,确定色谱条件为:ZorBax Eclipse XDB-C18柱(4.6×250mm;流动相为:乙腈-0.4%磷酸(25:75);流速1.0ml/min;柱温40℃;测定波长345nm,黄藤素微丸的辅料不干扰黄藤素测定,在0.0110~0.1754mg/m范围内,线性关系良好,精密度RSD为2.23%,重复性RSD为0.33%,黄藤素样品至少能稳定24h,平均加样回收率为100.10%,符合黄藤素微丸胶囊含量测定要求。 4.黄藤素微丸胶囊相对生物利用度研究。建立了黄藤素血药浓度测定的HPLC~MS/MS方法,该方法专属性强,在规定条件下不受其它内源性物质干扰,灵敏性高,最低定量限可达0.2ng/ml,在0.2-125ng/ml范围内,线性关系良好,平均方法回收率为101.42%、日内和日间精密度RSD均小于8%,黄藤素和内标的平均萃取回收率分别为73.33%、83.22%,血浆样品能稳定存在不同的储存条件下,建立的分析方法能满足黄藤素相对生物利用度研究的要求。黄藤素微丸与黄藤素片的相对生物利用度为110.21%。


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