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系列黄酮类化合物的合成以及生物活性评价

王学军  
【摘要】:黄酮类化合物是天然产物中的一大类,具有广泛的生物活性。大多数此类化合物溶解性能较差、生物利用度不高、生物活性不够强而限制了其药用开发。如果以黄酮类化合物作为先导,对其进行结构修饰,研究结构与其活性之间的关系。通过活性优化就有可能发现活性更好、具有药用开发前景的衍生物。因此,设计和合成结构多样性黄酮类化合物库就显得非常必要。 本文在对改进的Baker-Venkataraman重排反应系统研究的基础上,设计合成了29个黄酮类化合物,建立了一个小规模化合物库。其中7个未见文献报道,还有5个β-丙二酮类化合物也是首次报道。这为黄酮类化合物生物活性的评价奠定了基础。 为了增强黄酮类化合物的脂溶性和药效作用,本文将合成得到的6-羟基黄酮和7-羟基黄酮在碳酸钾的丙酮溶液中与苯甲酰氯反应,得到了4种未见文献报道的6-苯甲酰氧基黄酮和7-苯甲酰氧基黄酮及其衍生物。化合物的脂溶性得到了改善。为了增强黄酮类化合物的水溶性和药效作用,将7-羟基黄酮和1-氯-3-溴丙烷反应生成7-(3-氯丙氧基)-黄酮,接着与诺氟沙星发生亲核取代。首次成功的将诺氟沙星连在了黄酮的7-位羟基上。化合物的水溶性得到了改善。 以HeLa细胞为靶细胞,采用MTT法对合成的黄酮及p-丙二酮类化合物进行了抗肿瘤活性初步筛选。优选出具有潜在抗肿瘤活性的化合物25,31和13b。其IC50值分别为19.4μM,87.9μM和95.5μM。用滤纸片法对合成的黄酮和p-丙二酮类化合物进行抗菌活性初步筛选。优选出的化合物25对铜绿假单胞菌和大肠杆菌具有较强的抑制作用。其MIC值分别为2.5mg/mL和0.313mg/mL。该化合物对金黄色葡萄球菌无抑制作用。其余化合物对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌均无明显的抗菌活性。1-(2-羟基苯基)-3-(4'-氯苯基)-1,3-丙二酮、4'-氯-7-羟基黄酮对铜绿假单胞菌swarmming运动能力有一定的抑制作用。4'-甲基-6-苯甲酰氧基黄酮对铜绿假单胞菌swarmming运动能力有一定的促进作用。


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