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抗肿瘤药替加氟相关基因研究

安念珍  
【摘要】:目前,随着人们对药物基因组学的深刻了解,临床个体化用药已经成为治疗肿瘤的策略,越来越受到人们的关注。替加氟是一种前体药物,在体内肝脏中先被CYP2A6代谢为5-FU,5-FU转化的活性产物FdUMP与TYMS基因编码的胸甘酸合成酶(TS)及5,10-亚甲基四氢叶酸形成复合物,阻碍DNA与RNA的合成。替加氟是一种广谱性的抗肿瘤药物,主要用于治疗胃癌、结直肠癌等。临床上的数据已经显示,替加氟对许多实体瘤的治疗都有明显的效果,与临床上重要的抗癌药物5-FU相比,替加氟的吸收好,安全有效,毒副作用小。 CYP2A6是细胞色素P450酶的一种,是主要的药物代谢Ⅰ相酶,大约代谢3%的临床药物(n30)。研究已经发现,CYP2A6含有多种等位基因突变型,影响CYP2A6酶的表达与活性,是导致个体间替加氟代谢差异的主要原因。本课题利用实验室已有的平台在体外构建了CYP2A6*13与CYP2A6*31突变型酵母表达载体,用HPLC检测其对替加氟代谢活性,研究CYP2A6*13与CYP2A6*31突变型对抗肿瘤药物替加氟代谢清除率的影响。结果表明:在体外CYP2A6*13对替加氟代谢的km值为40.89gM与野生型的km值33.83μM相比增高,CYP2A6*13的代谢清除率相对降低,而CYP2A6*31的km相差不大,都无统计学上的差异。 TYMS编码的胸甘酸合成酶是DNA与RNA合成的限速酶,替加氟通过阻断肿瘤细胞中的核苷酸的合成途径来发挥抗肿瘤作用。目前的研究表明, TYMS的mRNA水平与替加氟的治疗效果密切相关,在临床上,TYMS mRNA表达水平低比表达水平高的患者服用替加氟的效果好。本研究对从提取总RNA,到实时定量PCR检测TYMS的mRNA表达量方法进行摸索与优化,建立TYMS mRNA表达检测的良好方法,指导临床替加氟个体化用药用。本实验检测了10多临床病人样本的癌症组织与正常组织,验证结果表明,不论在胃癌或结直肠癌病人样本中,癌症组织与正常组织中TYMS mRNA的表达量存在差异。 个体与种族之间药物的代谢存在很大差异,这些差异可能引起个体对药物的效应、毒性和耐药程度的不同。目前的研究已经显示,这些差异很多都是由个体遗传差异造成的。虽然很多个体之间的差异已经被解释,但还有许多不被人们所知道。本研究在体外构建了已经发现但活性功能没有被研究过的CYP2A6*31与CYP2A6*13突变型对抗肿瘤药物替加氟代谢清除率的影响,可为替加氟体内代谢的研究提供理论依据。本研究还建立RT-PCR Taqman探针法检测TYMS mRNA表达量的方法,该方法灵敏度高,重复性好,简单方便,可以用于临床,指导替加氟的用药。


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