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色胺酮、吴茱萸次碱等天然产物的生物合成及仿生合成研究

王翠玲  
【摘要】: 创新药物研发的关键是以合适的成本获得生物活性物质。提取分离是一种重要方法,但往往成本较高。若能找出合适的合成方法,则有可能大幅度降低成本,并进行新药开发。本文采用仿生合成策略对天然产物色胺酮、吴茱萸次碱、13b,14-二氢吴茱萸次碱、吴茱萸碱和骆驼宁碱A及其衍生物进行合成研究,以期进行新药研发。 依据生物合成途径设计出了以吲哚醌和邻氨基苯甲酸为起始原料的仿生合成方法,采用化学脱水剂POCl_3,在甲苯和四氢呋喃混合溶剂存在下,合成出了色胺酮母体及4个衍生物。以吲哚醌和靛红酸酐为起始原料,在催化剂存在下,仿生合成出了色胺酮。进行了反应条件优化试验,筛选出最佳反应条件,工艺简便、反应条件温和,产率高,可达到80%以上。以该工艺合成的色胺酮已经进入了新药研发程序。 以三氟乙酸酐路线合成了吴茱萸次碱,13b,14-二氢吴茱萸次碱和吴茱萸碱。设计了一条用于合成吴茱萸次碱的丙烯腈路线。以丙烯腈和丙二酸二乙酯为起始原料,通过Michael加成反应、Japp-Klingemann反应和Fischer反应,得到吲哚衍生物1,2,3,4-四氢-β-咔啉。最后咔啉和靛红酸酐反应生成吴茱萸次碱。共计六步反应,总产率达到56%。 采用邻氨基苯甲醛作为起始原料,和2-羰基丁酸进行亲核加成、关环后,用NBS使喹啉甲酸酯邻位甲基溴代,然后氨解关环后生成重要的中间体喹啉吡咯烷酮,这个中间体再与靛红酸酐在碱催化下关环生成目标产物骆驼宁碱A。四步反应总产率为52%。 同时研究了色胺酮在植物菘蓝中的分布,考察了取样方法对色胺酮含量的影响。发现色胺酮在活体植物中并不存在,而是采下后的后熟产物,该后熟过程是一个化学催化而非酶催化过程。搞清了色胺酮的生物合成过程,即其前体是吲哚醌和邻氨基苯甲酸,在其中所含成分的化学催化下生成。以前体追加法证实了对其生物合成过程的推测。


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