仿细胞膜结构纳米聚合物胶束的合成与应用研究

【摘要】： 聚合物胶束作为药物载体,可以显著提高药物的生物利用度、降低毒副作用。然而,在体循环中,大多数憎水及表面带电荷的纳米药物载体不能完全躲避单核巨噬细胞系统的吞噬,因此设计生物相容性的纳米胶束材料是纳米药物载体设计的关键难题。 大量研究表明,2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)的聚合物具有良好的生物相容性。两亲性MPC聚合物在一定条件下可以形成仿细胞外层膜结构的纳米胶束,能对药物进行有效的包裹,实现胶束载药的优点;同时,MPC聚合物与细胞外层膜相似的化学组成在很大程度上会被生物体防御系统认为是自体,可以阻止蛋白吸附和细胞粘附,避免单核巨噬细胞系统的吞噬。因而可以延长在体内循环的时间,实现靶向释药,增加药物生物利用度。 目前,以胶束形态载药的MPC聚合物主要围绕用原子转移自由基聚合(ATRP)合成的MPC嵌段共聚物。然而,ATRP法不仅合成复杂,且合成的聚合物中夹杂的铜催化剂很难完全除去,可能严重影响MPC聚合物的生物相容性。因此,如果通过自由基聚合法合成MPC随机共聚物,研究其形成纳米胶束的条件,并探索研究其在药物载体方面的应用,具有重要的理论及实际意义。 本论文以MPC为亲水单体,分别与憎水单体甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、甲基丙烯酸十二烷酯(LMA)和甲基丙烯酸十八烷酯(SMA)进行自由基聚合,成功合成了三个系列不同配比的二元随机共聚物。通过芘荧光探针法研究了聚合物在水溶液中形成胶束的条件及临界胶束浓度(CMC)。三个系列共聚物的CMC数量级均为10~(-6) g/mL,远低于小分子表面活性剂的CMC。随着憎水单元中烷基链的加长,CMC有规律地降低。单体相同的同一系列共聚物的CMC,则随亲水单元含量的增加而缓慢降低。扫描电子显微镜测试结果表明,MPC共聚物胶束的尺寸在50～300 nm之间。 以阿霉素作为疏水性模型药物,讨论了载药MPC聚合物胶束的制备方法,系统研究了pH值、置换量等因素对药物控释的影响。比较了不同聚合物为载体对药物的包裹及控释效果。实验结果表明,MPC随机共聚物胶束可以在一定条件下对药物进行良好的包裹作用,且具有明显的药物控制释放效果。以中性红为水溶性模型药物的实验表明,聚合物对亲水性的药物也有一定的负载能力。这些研究结果证明,MPC随机共聚物可以作为一种新型的药物载体。该方面的研究对于将MPC共聚物作为药物载体产业化具有非常重要的理论指导意义及应用前景。