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四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成及抑菌活性研究

李延超  
【摘要】:近年来,人们从天然植物及植物内生真菌代谢产物中分离出大量的四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物。经研究发现该类化合物具有很好的抗菌活性、抗肿瘤活性及复杂多变的分子结构,在药物开发方面具有广泛的应用前景,但天然产物具有一定的局限性。本课题中,我们合成四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物并对其进行结构鉴定和抗菌活性研究。 关于该类化合物的合成,国内研究报道的较少,尽管国外已经设计并报道了四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物的合成路线,但是其反应时间较长,产品收率较低,最主要的原因是所得产品均为混合异构体,不易分离,不利于药物的开发。因此,能否在较高收率的前提下得到具有单一构型的四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物是我们面临的新问题。 在合成路线中,首先,选用带有旋光性L-色氨酸为起始原料,与氯化亚砜的甲醇溶液发生酯化反应生成L-色氨酸甲酯盐酸盐。纯化后与七种不同的醛(苯甲醛、香草醛、茴香醛、异丁醛、枯茗醛、对羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛)在异丙醇中回流发生Pictet-Spengler反应,环化形成混合的四氢-β-咔啉异构体,最后用硝基甲烷和甲苯的混合溶液进行结晶诱导不对称转换(CIAT)过程得到具有单一构型化合物。之后,将上步得到的四氢-β-咔啉环与Fmoc-L-Pro-Cl发生Schotten-Baumann反应,反应过程中,我们采用饱和碳酸钠水溶液和二氯甲烷提供两相反应条件。最后,在吗啡啉碱性环境中脱去Fmoc-保护基的同时环化形成目标化合物。我们通过这种方法最终得到六个四氢-β-咔啉二酮哌嗪类化合物8a-8f,其中有四个未见文献报道,为新化合物。 所有化合物的结构均通过红外、核磁、质谱、元素分析鉴定,为了确定最终产物的绝对空间构型,通过溶剂挥发的方法培养单晶,将得到的对硝基苯取代四氢-β-咔啉二酮哌嗪和对羟基苯取代四氢-β-咔啉二酮哌嗪单晶做X-单晶衍射,这样更直观地确定化合物的立体构型,最终结果与核磁1H-1HNOESY分析结果相同,所得到的单晶均为该化合物的首次培养单晶。 在抑菌实验过程中,我们选取了四种细菌(绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌)和四种真菌(白菜黑斑病菌、烟草赤星病菌、芍药炭疽病菌、苹果腐烂病菌)测试终产物的抑菌活性。结果显示,6个终产物对细菌和真菌都具有很好的抑菌活性,为更深一层的研究该类化合物的生物活性提供了一定的理论基础。


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