刺激响应型纤维素基气凝胶构筑及药物缓释性能研究

【摘要】：抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的半衰期短,常使用输液方法治疗疾病,开发可调控药物释放时间、便携式药物载体非常有益于药物的高效利用。现有药物载体大多属于人工合成,生物相容性较差、不可生物降解、且制备繁琐、有较大副作用。纤维素气凝胶具有优异三维网络结构、良好的生物相容性且易于生物降解,是负载药物的良好载体。但现有纤维素气凝胶结构可控性差、药物负载量低、药物释放时间短,限制了其在药物传输中的应用价值。主要是由于纤维素气凝胶中的孔径较大、表面功能基团较少,在与药物5-氟尿嘧啶结合过程中,不能高效地形成氢键、范德华力和静电吸引等非共价键作用力。针对上述问题,本研究分别基于羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素,采用自由基共聚合、碳纳米管和氧化石墨烯掺杂等,构建温敏性、温度和pH双响应等系列刺激响应型纤维素基气凝胶类药物载体,研究药物负载过程中活性位点对药物负载量的影响;调控气凝胶的网络结构和载药性能,研究不同环境下的药物释放量及速率,揭示活性位点对药物负载和缓释性能的影响机制。具体阐述如下:(1)通过引入具有氨基活性位点的温敏性单体,制备具有温敏性的纤维素基气凝胶,调控气凝胶的网络结构和载药性能,研究氨基活性位点对药物负载和缓释性能的影响。以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为原料,N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为单体,通过自由基聚合反应制备半互穿网络HPMC-NIPAM温敏性纤维素气凝胶。采用红外分析(FTIR)、X-射线衍射仪分析(XRD)、X-射线光电子能谱仪(XPS)、元素分析、热重分析(TGA)及环境扫描电镜分析(SEM)等分析手段,研究HPMC-NIPAM温敏性纤维素气凝胶的微观结构及药物负载性能。结果表明,NIPAM单体的引入,有利于增强纤维素分子间的交联,实现气凝胶结构的高效构筑,形成的HPMC-NIPAM温敏性纤维素气凝胶具有较高的孔隙率和较低的密度,同时具有良好热稳定性能。随着NIPAM添加量的增加,HPMC-NIPAM温敏性纤维素气凝胶的密度增大,药物负载量152.7mg/g增加到157.5mg/g;在同样释放时间300 min下,在37℃时药物释放速度明显快于25℃时,具有良好的温度响应性能。药物释放动力学研究结果表明,HPMC-NIPAM温敏性纤维素气凝胶的药物缓释过程符合Korsmyer-Peppas模型的Fick扩散释放作用规律。(2)基于HPMC-NIPAM温敏性纤维素气凝胶的构建方法,采用电荷密度更高、具有羧基活性位点的羧甲基纤维素(CMC)基体,构建具有温度、pH双响应的CMC/PNIPAM和CMC/Ca2+/PNIPAM纤维素基气凝胶。通过阳离子Ca2+调控CMC/PNIPAM气凝胶的网络结构和载药性能,研究羧基活性位点对药物负载和缓释性能的影响。采用现代分析手段研究NIPAM的自聚体PNIPAM气凝胶和CMC/PNIPAM、CMC/Ca2+/PNIPAM两种纤维素气凝胶的微观结构和药物负载性能。结果表明,CMC的引入,纤维素分子间形成半互穿网络,CMC/PNIPAM纤维素气凝胶较PNIPAM气凝胶的孔隙率、体积密度、表面电荷密度和压缩性能等有明显提高。Ca2+的添加起到了离子交联作用,形成的CMC/Ca2+/PNIPAM纤维素气凝胶具有互穿网络结构,孔隙结构更加均匀。探究5-FU药物吸附行为结果表明,CMC/PNIPAM、CMC/Ca2+/PNIPAM两种纤维素气凝胶的药物吸附曲线均符合Langmuir等温吸附模型,为单分子层物理吸附;对5-FU药物的最大吸附量分别为161.33 mg/g和199.30 mg/g,表明互穿网络的构建和羧基的引入有效提高药物负载量。药物缓释性能探究结果表明,在同样释放时间300min下,CMC/PNIPAM、CMC/Ca2+/PNIPAM载药纤维素气凝胶对药物的释放速度在37℃时明显快于25℃、在pH为3时明显快于pH7.4,具有良好的温度和pH响应性能。载药纤维素气凝胶的药物缓释过程也符合Korsmyer-Peppas模型的Fick扩散释放作用规律。(3)在CMC/Ca2+/PNIPAM纤维素气凝胶基础上,分别引入碳纳米管(CNT)和氧化石墨烯(GO),制备网络结构更加均匀的CNT和GO杂化CMC/Ca2+/PNIPAM纤维素气凝胶。采用SEM、显微CT和压汞仪分析CNT和GO杂化气凝胶,结果表明CNT和GO的杂化,使得CMC/Ca2+/PNIPAM纤维素气凝胶的孔隙结构更加均匀致密,载药性能和缓释性能也得到提高。GO因表面羧基和羟基等活性基团更为丰富,获得的杂化气凝胶平均孔径更小;载药性能较CNT杂化气凝胶的223.12 mg/g提高到240.59 mg/g,缓释性能较360 min延长至480 min。有利于药物的高效负载和可控释放,提高药物的利用率。