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FLCN与PAT1相互作用调控mTORC1信号通路的机理研究

赵玲玲  
【摘要】:Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征是一种遗传疾病,该疾病是由于FLCN基因缺失引起的。FLCN广泛存在于生物界,提示该基因可能参与了某些基本的细胞功能。研究发现,FLCN与氨基酸激活的mTORC1关系密切,但具体的机制还存在争议。本实验室的前期工作发现FLCN通过调节溶酶体中亮氨酸的水平来调控mTORC1。本研究旨在深入探索这一过程的分子机理。PAT1作为一种位于溶酶体表面的氨基酸转运蛋白,其功能是从溶酶体内向胞质运输氨基酸。过表达PAT1促进溶酶体内氨基酸的流失,从而抑制mTORC1的活性。本项研究发现,在人源HEK293细胞中,FLCN通过与PAT1的相互作用来调控mTORC1。在营养缺乏的环境中,高表达FLCN使得细胞仍然可以维持比较高水平的mTORC1。其次,高表达FLCN,或者提高环境中的亮氨酸浓度可以拮抗PAT1对于mTORC1的抑制作用。反之,在营养缺乏的环境中,抑制PAT1导致mTORC1依然保持比较高的水平。而该结果可以被同时抑制FLCN所挽救。以上结果说明,PAT1与FLCN相互拮抗,共同调节mTORC1的活性。试验结果如下:1.我们成功构建了稳定表达FLCN-HA蛋白的细胞系(FLCN-HA-pcDNA3.1)。2.在无氨基酸饥饿条件下,发现高表达FLCN促进细胞mTORC1活性,表现为对外界氨基酸水平,特别是亮氨酸水平的敏感性降低。3.我们成功构建了稳定表达EGFP-PAT1蛋白的细胞系((PAT1-pEGFP-C1)。4.过表达PAT1抑制mTORC1活性。5.高表达PAT1抑制过表达FLCN介导的mTORC1的激活作用。6.FLCN或者高浓度的Leu拮抗PAT1对mTORC1的抑制作用。7.在无氨基酸饥饿环境中,抑制PAT1仍然维持mTORC1的活性,但是可以被同时抑制FLCN所拮抗。总之,这些结果说明,PAT1和FLCN相互拮抗,共同调控细胞溶酶体中的氨基酸水平,特别是亮氨酸水平,进而影响mTORC1。


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