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抗癌天然产物数据库的构建及其应用

陶卫阳  
【摘要】:分析化学和天然产物化学经过数十年的巨大发展,科研工作者已经成功地发现和提取了大量的具有抗癌活性的天然产物。尽管近年来国内外开发了大量癌症研究相关的数据库,然而却没有数据库系统性地收录这些抗癌天然产物信息及其生物活性信息。而且绝大多数抗癌天然产物的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质和作用靶标没有被全面测定,造成其抗癌分子机制不明确,这阻碍了临床抗癌药物的研发。为解决这一问题,我们开发了一个基于系统药理学的抗癌草药数据库CancerHSP。通过文本挖掘方法,目前该数据库共收录了2439种抗癌草药、3575个抗癌活性化合物,并提供了每种化合物的分子结构和基于492种不同细胞系的抗癌活性数据。通过运用相关计算软件和先进的机器学习模型计算或预测了9种关键的药理学ADME相关参数,其中涉及相对分子质量、脂水分配系数的对数值、氢键受体的数量、氢键供体的数量、可旋转键数、拓扑极性表面积、口服生物利用度、Caco-2细胞渗透率以及血脑屏障通透性。运用目前先进的蛋白靶标预测模型对数据库内的所有化合物分子进行靶标预测,获得了平均每个化合物12个蛋白质靶标。再将该数据存入网站后台MySQL数据库并构建界面友好的搜索网站(http://lsp.nwsuaf.edu.cn/CancerHSP.php)以便用户免费搜索查阅。目前该数据库提供了搜索、浏览和下载所有数据三种途径供用户获取数据信息。通过分析数据库中的紫杉醇的相关数据进行药物来源发现及抗癌机理探究,发现数据库中所有含有紫杉醇的植物都属于松杉目植物,在今后探索含有紫杉醇的药用植物发现上,从松杉目植物中探索含有紫杉醇的药用原材料可能会有更高的成功可能性;紫杉醇可通过参与类固醇代谢、药物反应、微管蛋白聚合和解聚调节等相关生物学过程以及作用于生物合成、ABC转运体、药物代谢等通路,参与抑制癌细胞的过程或造成特定的副作用。基于CancerHSP数据库药物敏感性数据,本文构建了一个基于随机森林算法的预测A549细胞系敏感化合物的数学模型,该模型有着72%的预测准确率。通过该模型的预测,CancerHSP数据库中有大约7%的抗癌天然产物对A549细胞系具有高敏感性。以这些先导化合物研发新的抗肺癌药物,将会有更高的研发价值和成功几率。该数据库提供的抗癌天然产物及其ADME性质、抗癌活性和靶标信息不仅能为抗癌药物机理研究奠定基础,还能为抗癌药物的研发提供基础数据支持。


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