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用不对称催化反应合成活性天然产物及其生物活性的研究

张东旭  
【摘要】:手性是自然界和生命的基本属性之一,手性化合物广泛存在于自然界中。手性化合物合成现在已经成为学术研究和生物制药的热点问题,而不对称催化反应则是制备手性化合物最经济、高效和绿色的方法。本论文选取了三种可用于构建活性天然产物及手性药物分子中手性中心的不对称催化反应展开研究,它们分别是:不对称烯丙基烷基化反应、α-羟基-α,β-不饱和羧酸的不对称还原反应以及非环状芳基亚胺的不对称催化氢化反应。并将此类反应应用于活性天然产物及手性药物的合成,考察了部分化合物的抗氧化生物活性。α-羟基羧酸是自然界中常见的一种化学结构,存在于许多天然产物和药物之中,其中芳基乳酸类化合物是一类可用于合成活性天然产物和手性药物的重要中间体。我们首次成功开发了一种以Ru Cl(p-cymene)(Ts-DPEN)为催化剂,以甲醇为溶剂,以三乙胺和甲酸为氢源通过不对称氢转移反应合成芳基乳酸类化合物的化学催化体系。底物拓展发现通过该催化体系可高效(99%)、高对映选择性(最高94%ee)获得芳基乳酸类化合物,对于杂环取代的乳酸类化合物的制备也能够保持高效(99%)和高对映选择性(最高92%ee)。我们还将该不对称催化反应体系应用到了丹参素的合成中,建立了一种用不对称氢转移反应合成光学纯丹参素及其衍生物的新方法。利用该路线合成了3种丹参素的衍生物,以丹参素作为对照进行了抗氧化活性的研究。实验结果表明不同浓度下3种丹参素衍生物在t-BHP诱导的细胞损伤中都能减少细胞中ROS和MDA的含量,表现出抗氧化作用,并且该抗氧化作用具有浓度依赖性,其中化合物187q的抗氧化活性与丹参素最为接近。最后我们研究不对称氢转移反应的原理,确定了α-羟基-α,β-不饱和羧酸的不对称还原是底物分子通过在碱性条件下先发生烯醇式与酮式的互变异构,酮式分子再与催化剂相互作用发生不对称氢转移反应,从而完成还原过程生成α-羟基取代的羧酸化合物。手性胺类化合物普遍存在于在许多活性天然产物和手性药物中,是合成多种生理活性化合物的重要中间体,我们成功将一类新型的含有轴手性联萘砌块的手性P,P-配体用于铱催化的非环状N-芳基亚胺的不对称氢化反应中。通过与经典的同类型Josiphos配体进行对比,我们发现对映选择性与配体磷原子上连接的基团有关,联萘的轴手性在不对称诱导过程中发挥着关键的作用。在铱催化的非环状芳族N-芳基亚胺的不对称加氢反应中,经过筛选和条件优化,确定以L2作为优势配体,[Ir(COD)Cl]_2为金属前体,在TFA和TBAI存在下,在50℃和50 atm H_2的甲苯中的反应条件是最佳的反应条件。该催化体系可应用于多种非环状亚胺的不对称催化氢化,以获得相应的手性胺,具有优异的对映选择性(最高可达99%ee)。我们将该催化体系应用于制备钙敏感受体调节剂的关键手性中间体的合成,实验结果表明,在上述催化体系下可以克级规模进行高效及高对映选择性的合成非环状手性芳基胺中间体。不对称烯丙基烷基化反应可用于构建多种活性天然产物及手性药物中的手性中心,我们通过设计合成了一类结构新颖的基于二茂铁骨架的新型的亚胺手性N,P-配体(共10种),结构经NMR和HRMS确认。探讨了它们的钯配合物催化剂在不对称烯丙基烷基化反应中的催化效果。确定了室温下,以2 mol%[Pd(C_3H_5)Cl]_2与5 mol%手性配体配合物为催化剂,干燥甲苯为反应溶剂,以K_2CO_3为添加剂的最优反应条件。在该反应条件下,在多种实例中获得高达99%的收率和优秀的立体选择性(最高达98%ee)。通过反应机理研究,我们发现这类手性N,P-配体磷原子上的取代基和亚胺上的取代基之间的空间作用决定了配体的活性和立体选择性。其中配体L12、L14和L15具有优秀的立体选择性,有进一步研究的价值。在后续的工作中我们还会对这类配体进行进一步的研究,期望能够在活性天然产物及手性药物的合成中获得实际应用。通过发展三种可用于手性药物和天然产物合成的不对称催化体系,将优秀的不对称催化反应的研究结果应用于丹参素及衍生物,钙敏感受体调节剂的合成,并对获得的丹参素衍生物进行了抗氧化活性的研究,拓展了活性天然产物及手性药物获得途径,为活性天然产物及手性药物的进一步研究提供了支持。


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