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三烯霉素A抗胰腺癌的功能和作用机制研究

何秋瑞  
【摘要】:胰腺癌是一种诊断和治疗都很困难的恶性程度极高的消化系统肿瘤。胰腺癌发病的早期,没有显著特异性症状表现。大多数胰腺癌患者就诊时,已经发展到中晚期。所以预后极差,发病人数与死亡人数接近。随着生活节奏加快和人口老龄化加剧,我国胰腺癌的发病率和死亡率持续升高,严重损害人民的身心健康。药物治疗是晚期胰腺癌的主要治疗手段。但是,传统化疗药物在晚期胰腺癌治疗中疗效非常有限,且毒副作用较大。靶向药物比传统细胞毒性药物具有更多的优势。因此,寻找新型高效低毒的胰腺癌靶向治疗药物迫在眉睫。信号转导与转录激活因子-3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3,STAT3)是一种癌基因编码的转录因子,与恶性肿瘤关系非常密切。STAT3在胰腺癌中高度表达并且异常活化。异常活化的STAT3分别存在于胰腺腺泡导管化生、胰腺上皮内瘤变以及各期胰腺癌进展过程中。异常活化的STAT3可以通过调控相关蛋白的过表达,促进胰腺癌细胞的增殖、抗凋亡、侵袭、转移、血管新生以及免疫逃逸等,进一步促进胰腺癌的发生和发展。抑制异常活化的STAT3,上述病理进展过程均被显著抑制。总之,STAT3在胰腺癌起始和转移过程中具有关键性作用,阻断STAT3信号通路可以显著抑制胰腺癌发生和发展。因此,抑制STAT3异常活化是一个治疗胰腺癌有前途的策略。然而,STAT3抑制剂大多效果欠佳且均无上市。因此,发现具有我国自主知识产权的新型STAT3抑制剂具有重要科学意义和应用前景。天然产物是一个抗肿瘤药物研发的巨大宝库。为了筛选能够抑制STAT3转录活性的抗胰腺癌天然化合物,我们通过基于细胞的高通量筛选模型(胰腺癌细胞增殖实验STAT3双荧光素酶报告基因实验),对本课题组天然产物化合物库进行高通量筛选,首次发现了一种能够显著抑制STAT3转录活性的抗胰腺癌天然化合物三烯霉素A(Trienomycin A,TA)。该化合物在体外具有显著抗胰腺癌的活性,但具体分子机制不明。主要的研究结果如下:1.通过对天然产物化合物库进行抗胰腺癌细胞增殖和STAT3双荧光素酶报告基因高通量筛选,获得了先导化合物TA。在高通量筛选过程中,我们发现TA既可以有效抑制胰腺癌的细胞增殖,也可以显著抑制STAT3的转录活性。分子对接结果显示,TA与STAT3理论上可以稳定结合。SPR实验结果表明,TA及其类似物可以与STAT3有效结合,亲和力KD值在4.42μM-18.00μM之间。综合考虑,我们选择TA作为先导化合物,进行抗胰腺癌活性和分子机制的研究。2.TA通过STAT3信号通路抑制胰腺癌细胞增殖、生长、迁移及侵袭。细胞增殖和克隆形成实验结果显示,TA显著抑制胰腺癌细胞的增殖和生长。Transwell小室和细胞划痕实验表明,TA显著抑制胰腺癌细胞的迁移和入侵。细胞凋亡和细胞周期结果显示,TA阻滞细胞周期于S期而不诱导细胞凋亡。免疫荧光、核质分离和Western blot结果表明,TA显著抑制STAT3的磷酸化、核转移和下游基因的蛋白表达。3.TA通过STAT3信号通路抑制体内胰腺癌的生长。皮下荷瘤实验结果表明,TA显著抑制体内胰腺癌的生长。免疫组化实验表明,TA显著抑制肿瘤增殖相关因子Ki67和PCNA表达。HE染色结果发现,TA对小鼠正常组织没有明显的毒性作用。免疫荧光结果显示,TA抑制体内STAT3的磷酸化。QPCR实验表明,TA抑制体内STAT3下游基因的m RNA表达。Western blot结果发现,TA抑制体内STAT3下游基因的蛋白表达。4.TA抗胰腺癌的分子机制阐释及其药代动力学评价。Western blot结果显示,TA显著抑制JAK/STAT信号通路相关蛋白的磷酸化。RNA-seq实验表明,TA显著调控癌症相关基因的差异性表达。生物信息学分析发现,TA显著性调控关键的生物学过程和异常活化的信号通路包括:JAK/STAT信号通路等。此外,药代动力学评价结果发现,TA具备一定的成药潜力,其水溶性有待于进一步改善。综上所述,天然化合物TA作为潜在治疗胰腺癌的新型STAT3信号通路抑制剂,值得进一步研究。


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