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甲砜霉素脂质体的研制及其体外药效学研究

杨亚军  
【摘要】: 本研究旨在研制出包封率高、稳定性好、安全、高效的甲砜霉素脂质体(TAPL)。 1. TAPL包封率测定方法的建立透析法分离脂质体和游离药物,紫外-可见分光光度法在225 nm波长处测定药物含量。透析法分离脂质体的平均回收率为96.1%;在6μg/mL~16μg/mL浓度范围内,浓度与吸光度的线性关系良好,平均回收率为99.22%。样品的平均包封率为37.02%(n=3),甲砜霉素含量为10.21 mg/mL(n=3)。该方法可用于TAPL的分离及包封率和含量的测定。 2. TAPL制备方法筛选以外观性状、包封率为指标,从薄膜分散法、改良薄膜分散法、逆相蒸发法和改良逆相蒸发法中筛选TAPL的最佳制备方法。改良逆相蒸发法制备的脂质体为小单室囊泡,包封率为37.02%(n=3),与改良薄膜分散法和逆相蒸发法差异显著(P0.05)。改良逆相蒸发法是制备TAPL的最佳方法。 3. TAPL的制备与质量控制以包封率为指标,采用正交试验优化TAPL的配方和改良逆相蒸发法的工艺条件。优化后的配方和工艺条件分别为:药物与磷脂比例为1︰5(W︰W),磷脂与胆固醇比例为4︰1(W︰W),PBS液pH 7.4;超声7 min(连续超声裂解10 s,间隔1 s),蒸发温度为40℃,冻融3次。制备的TAPL为淡黄色均一乳液,显微镜观察(10×100)为小单室囊泡,视野中没有药物结晶,滤膜滤过后透射电镜观察为类球形囊泡,粒径在180 nm~300 nm之间,包封率为62.37%(n=3),甲砜霉素含量为8.78 mg/mL(n=3),无热原。 4. TAPL稳定性与安全性在4℃、室温、40℃条件下对TAPL进行热稳定性实验,低温光照条件下进行光稳定性实验,低温离心考察TAPL悬浮稳定性;以肌肉刺激实验、溶血性实验、毒性试验对TAPL进行安全性评价。试验结果表明,TAPL对热、光不稳定,悬浮稳定性好;TAPL无刺激性、无溶血反应,小鼠、家兔、罗曼公雏大剂量注射后未出现明显的毒性反应。TAPL应低温避光保存。 5. TAPL体外抑菌实验选取临床常见致病菌,以试管二倍稀释法对TAPL进行体外抑菌实验。结果表明,TAPL对致病性大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌的MIC分别为游离甲砜霉素的1/4、1/4和1/8;实验浓度下两者的MBC没有差异。


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