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三氧化二砷(As_2O_3)抑制人胃癌细胞SGC-7901侵袭转移作用机理研究

刘英霞  
【摘要】:胃癌是人类常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均居世界第二位,导致胃癌高死亡率的主要原因是其易发生侵袭转移。因此控制胃癌细胞的侵袭转移是提高胃癌治疗的关键。作为常用的抗肿瘤药物,三氧化二砷(Arsenic trioxide,As_2O_3)具有诱导白血病、食道癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤细胞增殖、凋亡、分化及抗血管生成等作用。近年来研究发现,As_2O_3一定程度上还有抑制肿瘤细胞侵袭转移的作用,但对其作用机理尤其是分子机制尚不清楚。 本实验以人胃癌细胞SGC-7901为实验材料,研究As_2O_3对SGC-7901细胞侵袭转移能力的影响以及其对细胞内活性氧(Reactive oxygen species, ROS)、环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2, Cox-2)、基质金属蛋白酶-2 (Matrix metalloproteinase-2, MMP-2)表达的影响,并加入外源性N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine, NAC; ROS清除剂)和塞来昔布(Celecoxib; Cox-2特异性抑制剂)进一步探讨As_2O_3诱导下ROS和Cox-2、MMP2及侵袭转移间的关系,从而揭示As_2O_3抑制肿瘤细胞侵袭转移的作用机理,为临床使用As203作为抗肿瘤侵袭转移的药物提供一定的科学依据。 实验用四甲基偶氮唑盐实验(4,5 Dimethythiazoyl-zyl 2, 5-diphenylterrazjolium bromiole, MTT)检测As_2O_3对SGC-7901细胞细胞与基质粘附能力的影响;Boyden chamber侵袭小室模型计数As_2O_3作用前后穿过细胞膜的细胞数目;划痕实验观察As_2O_3对细胞转移能力的影响;实时定量反转录PCR(Real time RT-PCR)检测As_2O_3对MMP-2和Cox-2 mRNA表达的影响;免疫印迹(Western blotting)观察As_2O_3作用前后MMP-2和Cox-2蛋白的变化;流式细胞仪检测细胞内ROS水平的变化;酶联免疫法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测As_2O_3对SGC-7901细胞内前列腺素E2(Prostaglandin E2, PGE2)、血栓素2 (Thromboxane B2, TXB2)和白三烯4(Leukotriene B4, LTB4)浓度的影响。研究结果如下: 1.As_2O_3能显著抑制SGC-7901细胞侵袭转移能力(低浓度组除外)(P0.05),但对细胞与基质间粘附力无明显影响(高浓度组除外)(P0.05)。 2.与对照组相比,As_2O_3(1,2μM)可显著降低MMP-2和Cox-2 mRNA及蛋白的表达和细胞内PGE2的含量,但对细胞内LTB4和TXB2的含量无明显影响(P0.05),而细胞内ROS却被显著提高(P0.05)。 3. NAC(5mM)显著抑制As_2O_3诱导产生的ROS,并恢复了MMP-2、Cox-2 mRNA水平,与此同时细胞的侵袭转移能力也得到了恢复(P0.05)。 4. Celecoxib (12.5,25μM)能进一步降低细胞内Cox-2、PGE2和MMP-2的表达,同时伴随着细胞侵袭转移能力的进一步下降(P0.05)。 总之,以上结果表明As_2O_3通过提高SGC-7901细胞内的ROS水平、降低细胞的MMP-2、Cox-2 mRNA和蛋白水平及细胞内PGE2的含量而显著抑制SGC-7901细胞的侵袭转移能力;As_2O_3是通过ROS依赖的Cox-2/PGE2/MMP-2途径抑制细胞的侵袭转移,说明ROS在As_2O_3抑制细胞侵袭转移中发挥着中枢作用。


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