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格列吡嗪温度/葡萄糖/pH三重敏感性智能给药系统的研究

孙平  
【摘要】:目的:首次以格列吡嗪为主药,壳聚糖(CS)、三聚磷酸钠(TPP)和β-甘油磷酸钠(β-GP)为主要智能材料,对格列吡嗪温度/葡萄糖/pH三重敏感性智能给药系统进行研究。方法:分别采用离子凝胶化法和乳化-交联法制备pH敏感性CS-TPP凝胶小球和粒径较小的pH敏感性CS-TPP微凝胶,并采用单因素试验和正交试验优化其制备工艺,通过电镜扫描法观察凝胶小球和微凝胶的表面形态,红外光谱法对其进行结构表征,同时对凝胶小球和微凝胶的包封率、载药量、溶胀性以及不同pH环境中的体外释药情况进行考察,并阐明其释药机制。此外,制备了温度敏感性CS/β-GP水凝胶作为注入植入剂的载体。在此基础上,进一步将pH敏感性CS-TPP微凝胶和葡萄糖氧化酶一起载入到温敏性的CS/β-GP水凝胶内部,集成组配格列吡嗪温度/葡萄糖/pH三重敏感性智能给药系统。并对其胶凝特性和不同葡萄糖浓度条件下的体外释放情况进行了考察。结果:格列吡嗪CS-TPP凝胶小球的研究结果:最佳制备工艺条件下制得的格列吡嗪CS-TPP凝胶小球呈乳白色,干燥前外观圆整,形状规则、表面光滑,干燥后,表面有褶皱;不同pH介质中的溶胀性考察揭示其具有明显的pH敏感特性,随着pH的下降,溶胀性逐渐增大;不同pH介质中的释药行为也表明其具有明显的pH敏感性,在pH1.5酸性介质中累积释药3 h释药量达46%,而相同时间内在pH2.5、pH5.0和pH6.8的磷酸盐缓冲液中的累积释放度分别为38%、20%和18%;16h时后,在pH1.5的介质中,药物的累积释放度达87%;相同时间内,在pH2.5、pH5.0和pH6.8的磷酸盐缓冲液中累积释放度分别是80%、38%和37%;格列吡嗪在不同pH环境中的释放机理用半指数方程分析,发现在pH1.5-5.0时,药物从CS-TPP水凝胶骨架中释放机制为Fick扩散,而在pH6.8-8.0时,药物释放为非Fick扩散。格列吡嗪CS-TPP微凝胶的研究结果:最佳工艺条件下制备的pH敏感性CS-TPP微凝胶形状圆整、表面光滑,平均粒径约55μm;CS-TPP微凝胶在pH1.5、pH5.0和pH6.8介质中释药15h后,累积释放度分别是90%、44%和36%,在pH5.0和pH6.8的介质中释药48h后,累积释放度分别为67%和52%,药物释放结果表明CS-TPP微凝胶具有pH敏感性,随着pH的下降,药物累积释放量增加;格列吡嗪CS-TPP微凝胶在不同pH介质中的释药机理用半指数方程分析,发现在pH1.5的酸性介质中,药物从微凝胶骨架中释放机制为Fick扩散,而在pH5.0和pH6.8的介质中,药物释放机制为非Fick扩散。格列吡嗪温度/葡萄糖/pH三重敏感性水凝胶的研究结果:此水凝胶在常温下呈液态,在体温条件下,发生相转变凝固成淡黄色半固态,凝胶时间0.83min;温度/葡萄糖/pH三重敏感性水凝胶在葡萄糖浓度分别0M、0.1M和0.2M的介质中释药24h后,累积释放度分别为35%、59%和93%。释药结果表明此水凝胶系统具有明显的葡萄糖敏感性,随着介质中葡萄糖浓度的升高,药物释放量增多。结论:格列吡嗪温度/葡萄糖/pH三重敏感性水凝胶有望研究开发为一种适合皮下注入植入型给药的智能释药系统,此智能释药系统能够自觉感受体内血糖的变化,当血糖升高时,血糖分子扩散到此系统内部,与系统内部的葡萄糖氧化酶反应生成葡萄糖酸,导致系统内部微环境的pH降低,pH敏感性CS-TPP微凝胶感受这种变化,释放药物,血糖升高的越多,药物释放的越多。此注入植入剂能够有效减少给药次数,提高药物生物利用度和稳定性,避免口服给药时的毒副作用。


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