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腺苷脱氨酶与核酸相互识别机制的分子模拟研究

王晓婷  
【摘要】:自从发现腺苷脱氨酶(Adenosine Deaminases that Act on RNA, ADARs)具有A-to-I (Adenosine to Inosine) RNA编译活性,对它的研究就一直是热点。A-to-I编译的调节会改变RNA的结构以及编码,产生蛋白的多样性,进而引起相关生物过程发生重要变化。ADAR1和ADAR2是两类具有RNA编译活性的ADARs家族成员,它们有不同的结构特征。ADAR1中有两个Z-DNA结合的域,Za和Zp,且这两个域是ADAR1具有的不同于其它ADARs成员的结构特征。而ADAR2能和dsRNA发生序列特异性结合,并且可能是以二聚体的形式存在。目前,对于ADARs和DNA或者RNA的相互作用研究较少,几乎都集中在运用实验手段的研究上。本论文中运用分子动力学模拟对ADARs相关体系进行了较全面的研究,对于继续探索ADARs的生物过程及功能起着重要作用,同时也为研究类似相互作用提供了参考和依据。分子动力学模拟可以从原子水平上研究ADARs及与其相互作用核酸的动态信息,获得实验难以得到的微观信息,甚至可以预测实验中不能得到的结果。本工作主要考查了两类ADARs与核酸的识别机制:一、研究了人类ADAR1的Z-DNA结合域Zα(hZαADAR1)和Z-DNA的识别机理,通过对比不同序列Z-DNA与hZαADAR1的结合情况,在与实验结果一致的基础上,我们的结果更是从动态水平解释了识别机理——hZαADAR1与Z-DNA的结合可能依赖于Z-DNA的构象而与序列无关;二、研究了人类ADAR2dsRBM与dsRNA的特异性识别作用,以及通过对dsRBM氨基酸的突变进一步理解突变对ADAR2编译活性的影响,结果表明,dsRBMs与dsRNA有两个特异性结合的位置,特异性识别的残基的突变会导致dsRBMs构象的变化,进而间接导致ADAR2酶编译活性的降低。本论文的结果为进一步研究同类蛋白和核酸相互作用提供了参考。


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