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硫酸软骨素基聚合物胶束的制备及其性能研究

于川茗  
【摘要】:聚合物胶束是人们长期研究的药物释放系统之一。在众多种类的聚合物胶束中,多糖基聚合物胶束凭借其独特的性质,近年来受到了研究工作者的广泛关注。多糖基聚合物胶束不但具有稳定性好、增溶能力强、具有被动靶向作用等优点,还具有良好的生物相容性和生物可降解性,因此,其在临床疾病治疗中具有良好的应用前景。本学位论文以硫酸软骨素为原料,通过对其进行疏水性修饰,得到了刺激响应性“智能”聚合物胶束,并研究了其自组装行为、刺激响应性行为、药物释放行为以及其他相关生物学性质。具体包括以下三方面内容: (1)制备了新型氧化电势敏感性、壳可脱落的胶束,它由含二硫键的硫酸软骨素-胆固醇聚合物(CS-ss-Chol)在水溶液中自组装得到,能有效地封装疏水性药物,并在细胞内触发药物释放。通过调节CS-ss-Chol胶束中胆固醇的含量,可以有效地调控胶束粒子的粒径(124~237nm)和临界胶束浓度(3.6×10-~5.8mg/L)。该胶束对细胞内的还原环境具有高度敏感性,通过降解胶束结构中的二硫键,胶束能在氧化电势刺激下快速重排,并形成大的聚集体。槲皮素作为疏水模型药物,能被有效地包封在胶束核内,载药率达23.4%。体外释药研究结果显示,在模拟细胞外环境条件(DTT10μM)下,槲皮素的释放量很少(20h内的释放量20%),而在模拟肿瘤还原条件(DTT20mM)下,槲皮素的释放量增大,24h内的释放量50%。MTT分析结果显示,该CS-ss-Chol胶束对HeLa田胞和HSF细胞均没有明显毒性。CS-ss-Chol胶束为细胞内释放疏水药物提供了新的途径,具有较高的临床应用价值。 (2)利用胺偶合反应合成了一系列新型的硫酸软骨素-组胺聚合物(CS-his)。该CS-his聚合物具有两亲性结构:CS为亲水段,his为疏水段。该CS-his聚合物能在水溶液中发生自组装,形成具有多种形貌的聚集体,例如球形、串珠状、囊泡、棒状、膜等。这些形貌的转变受多种因素的影响,如疏水段的含量、聚合物的初始浓度、离子强度和pH值。FTIR结果显示,在CS-his骨架中存在羧基和氨基之间的氢键作用(-N-H…O=C-),该作用是多重形貌形成的重要原因。CS-his胶束具有可调控的形貌,在抗癌药物释放领域具有良好的应用前景。 (3)将CS-his球形胶束用做抗癌药物载体,该胶束具有纳米级尺寸(133nm)和较低的临界胶束浓度(0.05mg/L)。由于组胺的咪唑环是pH敏感性结构,CS-his胶束能表现出pH敏感性行为。当周围介质的pH值降低至酸性时,胶束重排成大聚集体,同时其ζ电势减小。负载模型药物阿霉素(DOX)后,纳米粒子表现出“智能”开-关式释药行为,在酸性环境(细胞内的核内体)中触发DOX释放,而在中性环境(血液循环或细胞外基质)中封装DOX。利用CCK-8实验和激光扫描共聚焦显微镜考察了材料的细胞毒性以及HepG2细胞对载药胶束的内吞作用,结果显示胶束本身没有细胞毒性,而载药胶束对肿瘤细胞具有较高的细胞毒性和内吞效率。该药物释放系统提供了一种有应用前景的药物输送模式,有望在癌症治疗中将多种疏水性药物精确地传送到肿瘤细胞。


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