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苯并螺环缩酮类天然产物骨架的不对称构筑以及Murrayazoline的全合成研究

田天  
【摘要】:本论文的研究内容分为苯并螺环缩酮类化合物的手性合成以及天然产物Murrayazoline的全合成研究两部分,具体内容如下:第一章螺环缩酮类化合物的合成研究概述螺环缩酮骨架作为许多天然产物中的核心结构以及药物分子的活性关键结构,其构筑方法一直吸引广大科学家的高度关注。本章对这类化合物的合成方法进行系统的概括总结,在介绍螺环缩酮类化合物的结构特点及分类、生物活性的基础上,重点介绍了螺环缩酮骨架的合成方法以及各种合成策略的特点及其合成应用。第二章苯并螺环缩酮类天然产物骨架的不对称构筑方法研究经过文献调研后我们发现苯并螺环缩酮骨架的不对称构筑报道较少,其中rubromycin家族天然产物的关键骨架双苯并[5,6]-螺环缩酮的手性合成几乎是空白的。本文在总结螺环缩酮化合物的合成工作基础上,设计了一种以手性羟基氢与双烯体中羰基的分子内氢键诱导的不对称Diels-Alder反应来合成手性螺环缩酮骨架的策略。首先我们研究了水杨醛、端炔以及二烯体三个组分进行一锅串联反应,实验发现第一步构筑手性羟基的尝试中反应的对映选择性较低;之后尝试将这个反应在水相中进行,结果表明炔酮试剂能够完成亲核进攻的同时完成关苯并呋喃环的两步反应,但串联的Diels-Alder反应并没有发生。经过对反应底物的改进,最终我们发现采取手性炔丙醇作为底物,利用铜盐催化关环串联反电子效应氧杂Diels-Alder反应策略,可高效地构筑手性苯并[5,6]-螺环缩酮骨架,经过底物扩展我们共得到31个手性[5,6]-螺环缩酮化合物,产物的dr值大于20:1、ee值高达99%以上。该方法作为首例不对称合成双苯并[5,6]-螺环缩酮骨架的策略,为rubromycin家族天然产物的不对称合成提供了一条全新的合成途径。同时,生物活性研究表明,我们所合成的化合物对Cdc25A磷酸酶具有一定的抑制作用。第三章天然产物murrayazoline的全合成研究murrayazoline类生物碱是从九里香属植物中的murrayakoenigii(调料九里香)分离得到的一类环单萜吡喃[3,2-a]咔唑类生物碱。该类化合物具有良好的抑制血小板聚集活性,效果与阿司匹林相当。通过对此类化合物的结构分析,我们设计了优先构筑出天然产物murrayazolidine(165),之后再通过官能团转化得到一系列具有类似结构天然产物的合成策略。在具体的合成过程中,我们以5-氨基邻甲酚作为起始原料通过8步反应成功得到咔唑215。之后根据我组开发的利用三组分反应来构筑苯并吡喃环的方法进行了分子中咔唑并吡喃环的构筑,但在实验过程中遇到了一些困难。所以我们改变路线从咔唑215出发,经过保护基的转换、关香豆素环后得到化合物249。然后通过不对称Diels-Alder反应、铝锂氢还原串联酸催化的分子内环化反应得到桥环苯并吡喃骨架化合物251,而后经过臭氧化切断、双键的还原、格氏反应以及脱Ts保护得到关键中间体257,成功构筑出分子的ABCEF环。我们正在尝试脱除羟基来完成天然产物165的合成。目前对于这类分子的全合成工作仍在本小组中进行。


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