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天然产物Paracaseolide A 和 Aphadilactones A-D的全合成及构效关系研究

尹建朋  
【摘要】:本论文主要研究利用分子间Diels-Alder反应对天然产物Paracaseolide A(1)和Aphadilactones A-D(89-92)进行全合成,以及在此基础上的Paracaseolide A作为PTP1B抑制剂的构效关系研究,和基于天然产物aphadilactone C结构关键片段的二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂的设计与合成。本文主要分为两个部分:第一部分详细介绍了关于天然产物Paracaseolide A(1)的相关研究工作。我们首先根据文献报道,推测了一条Paracaseolide A的生物合成途径II,结合郭跃伟课题组提出的生物合成途径I,分别利用这两条合成路线对天然产物进行全合成研究。最终通过途径I以约14%的总收率成功得到天然产物Paracaseolide A,通过途径II得到二聚体18,并以此为基础开展两个方向的研究:由二聚体18向天然产物转化的研究和基于二聚体18的构效关系研究。通过对二聚体18的结构改造和构效关系研究,最终发现了化合物68和86,与天然产物相比,这两个化合物具有更好的CDC25B和PTP1B抑制活性以及更好的选择性。第二部分主要介绍了Aphadilactones A-D(89-92)相关研究工作。首先以工业原料2-甲基丙烯醛和2-丁炔醇作为起始原料,通过11步反应约6.6%的总收率得到二聚体天然产物。然后再将Aphadilactone C关键的内酯环片段与已进入临床研究的PF-04620110、AZD-7687等分子中的重要结构单元以不同的linker进行连接,设计合成了化合物207-210,用以验证aphadilactone C的内酯环单元与已报道DGAT1抑制剂的环己基乙酸部分的等同性。


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