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癌因性疲乏影响因素调查及与炎症细胞因子基因多态性的关联研究

李朝霞  
【摘要】:背景:随着癌症诊疗技术的不断进展,癌症患者的生存率得到有效提高,带瘤生存期显著延长。因此,越来越多的医疗卫生工作者更加关注带瘤生存期癌症患者的生活质量。癌因性疲乏(cancer related fatigue,CRF)是癌症患者的常见症状之一,是严重影响癌症患者生活质量及后期治疗和康复的重要因素。由于癌因性疲乏是多种因素共同参与导致的复杂疾病,且受患者主观意愿影响较大,所以癌因性疲乏的发病机制目前尚不明确。其中,炎症细胞因子失调被认为可能是癌因性疲乏的发病机制之一,国外有多个研究从单核苷酸多态性的角度着手开展遗传学病因研究,但目前仍未有统一的结论。国内尚未见有相关报道。因此,有必要就癌因性疲乏的影响因素以及遗传易感因素展开研究。目的:1从社会人口学特征、临床指标、心理因素等多维度分析导致CRF发生的影响因素,为探索CRF的发生机制、病因研究及寻找合适的干预手段提供理论基础。2通过系统评价的方法,对有关“炎症细胞因子基因多态性与CRF相关性”的研究做一全面分析,并掌握目前此类研究在试验设计、偏倚风险控制等方面存在的问题,确定今后研究需改进的环节和要素。3探讨炎症细胞因子基因多态性与CRF的关联,为进一步研究遗传易感性在CRF发生发展中所起的作用提供研究基础。方法:1.采用问卷调查的方法,依照国际疾病分类标准第10版中癌因性疲乏的定义,对符合纳入/排除标准的肺癌患者进行分组,分析社会人口学特征、临床指标及心理因素对CRF的影响。采用t检验与卡方检验进行单因素分析,多元Logistic回归分析癌因性疲乏的独立影响因素。受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curve,ROC)评价疲乏症状量表(Fatigue Symptom Inventory,FSI)、多维度疲乏症状量表简表(Multidimensional Fatigue Symptom Inventory-Short Form,MFSI-SF)对癌因性疲乏的诊断价值。2.通过系统评价的方法,使用相关主题词及关键词在Pub Med、the Cochrane Central Register of Controlled Trials、Embase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库等六个国内外权威数据库检索相关文献,通过纳入/排除标准筛查后,评价文献质量,提取基本数据。分析纳入研究的特点和主要结果,总结目前研究存在的不足和今后研究的方向。3.采用以医院为基础的病例对照研究设计,通过限制性片段长度多态性进行基因分型,采用SPSS22.0统计软件分析数据,卡方检验用于分析基因型及等位基因频率在疲乏组与非疲乏组的分布情况,多元Logistic回归分析炎症细胞因子基因多态性与癌因性疲乏的关联性。结果:1.本研究依照纳入/排除标准共纳入肺癌患者267例,发放问卷267份,回收问卷255份,回收率95.5%。其中,有效问卷242份(以完整填写无缺项视为有效问卷),问卷有效率90.64%。最终纳入统计的病例数为疲乏组162人,非疲乏组80人。单因素分析显示,性别(P=0.008)、年龄(P=0.026)、血红蛋白水平(P=0.007)、白细胞计数(P=0.000)、家庭月收入(P=0.018)、焦虑情绪(P=0.000)、抑郁情绪(P=0.000)均与癌因性疲乏有关。经过多元Logistic回归分析后,年龄(OR=1.07,95%CI:1-1.14)、性别(OR=2.20,95%CI:0.96-5.01)、家庭月收入(OR=0.63,95%CI:0.37-1.06)、白细胞计数(OR=0.57,95%CI:0.42-0.78)、血红蛋白水平(OR=0.87,95%CI:0.84-0.91)、焦虑情绪(OR=1.09,95%CI:1.04-1.16)为癌因性疲乏的独立影响因素。ROC曲线评价FSI、MFSI-SF量表对癌因性疲乏均具有较好的诊断价值。2.最终符合纳入/排除标准的文献共15篇。由于纳入研究存在异质性,不能合并效应量,只能针对纳入文献的特点、主要结论以及可能产生的偏倚风险,进行描述性系统评价。根据设计的文献质量评价标准,15篇文献中最高得分为14分,最低为5分,文献的平均质量得分为11。质量评分较低的最常见原因是“未提及基因分型是否盲法”和“对于混杂因素的描述不足”。纳入15篇文献中有13篇认为炎症细胞因子基因多态性与癌因性疲乏有关。3.TNFα-308G/A(P=0.024)、IL-1β-511C/T(P=0.035)基因型分布在两组间差异有统计学意义。TNFα-308 G/A(P=0.004)、IL6-174 G/C(P=0.045)、IL-1β-511C/T(P=0.018)等位基因频率在两组间差异有统计学意义。多元Logistic回归校正了年龄和性别等混杂因素后显示,相对于TNFα-308GG基因型患者,携带GA/AA基因型患者发生CRF的风险降低了74%(15%-92%);相对于IL-6-174GG基因型患者,携带GC/CC基因型患者发生CRF的风险降低了78%(0%-95%);在IL-1β-511C/T基因位点中,携带CC基因型的患者发生疲乏的风险是TT基因型患者的3.96倍(95%CI:1.02-15.45)。结论:1.年龄、性别、家庭月收入、血红蛋白水平、白细胞计数以及焦虑情绪均为癌因性疲乏的独立影响因素。其中,年龄、性别、焦虑情绪为危险因素,家庭月收入、血红蛋白水平、白细胞计数是保护性因素。2.FSI、MFSI-SF量表对癌因性疲乏均具有较好的诊断价值。二者诊断价值相似,故临床上可以使用条目较少,完成时间较短的FSI量表评估癌因性疲乏,得分大于31分考虑诊断CRF。3.TNFα、IL6、IL-1β、IL-1A、IL-8、IL10、IL-1RN等炎症细胞因子多态性与癌因性疲乏的发生相关。同时,缺乏CRF统一的诊断标准、以及不同疲乏量表的使用是该领域研究之间异质性产生的主要原因。4.携带TNFα-308GG、IL-6-174GG、IL-1β-511CC基因型的患者发生癌因性疲乏的风险明显增加。


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