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天然产物Aplykurodinone-1和Carpedilactones A-G的合成研究

陶成  
【摘要】:本论文主要包括了天然产物aplykurodinone-1和carpedilactones A-G的合成研究。论文分为以下两个部分:第一部分天然产物aplykurodinone-1的合成研究Aplykurodinone-1属于高度降解的海洋甾体,其复杂的三环结构包含一个独特的顺式-六氢茚满结构,一个扭曲的五元内酯结构,以及一个不饱和长链;而且6个连续的手心中心(其中1个是全碳季碳中心)拥挤地分布在这个扭曲的三环结构中,这种高度集中的立体化学复杂性使得对aplykurodinone-1的合成充满挑战,这也吸引我们尝试发展一条更加汇聚且高效的策略实现对aplykurodinone-1的合成。我们从已知化合物1-185出发,以8步20%的总收率完成了高级中间体1-35的合成,进而高效地完成了天然产物aplykurodinone-1的形式合成,这也是目前对化合物(±)-1-35最高总收率的合成。合成过程中,我们通过一个新颖独特的一锅法分子内oxa-Pauson-Khand/脱硅反应高效地构建了aplykurodinone-1的三环骨架,通过Michael反应同时引入C7和C8位手性中心,在后期采用定向氢化等方法合理地构建C3和C4位手性中心,合成路线具有很好的立体选择性,也体现了原子经济性,并且很好地拓展了oxa-Pauson-Khand反应的应用范围。此外,我们在完成形式合成的基础上,进行了对aplykurodinone-1的不对称合成研究,但目前还没有得到令人满意的结果。第二部分天然产物carpedilactones A-G的合成研究Carpedilactones A-G属于倍半萜内酯二聚体,它们对于人类白血病细胞和人类恶性肿瘤细胞具有很好的细胞毒性。结构方面,carpedilactones A-G含有7个环,10-12个手性中心,其多环的复杂结构使得对于这类分子的全合成极具挑战,目前还没有关于carpedilactones A-G的合成报道。从生源上它们可以看作是由愈创木内酯单体和桉烷内酯单体通过Diels–Alder反应二聚而成。我们希望参照生源假说,首先探索carpedilactones A-G的两个单体的高效合成,然后尝试通过Diels–Alder反应进行二聚完成对这7个结构复杂的倍半萜内酯二聚体的合成。我们目前已经完成了(1)愈创木内酯单体2-91的合成;(2)桉烷内酯单体6/6/5三环骨架2-145的合成以及桉烷内酯类天然产物atractylenolide II的高效全合成。我们从已知化合物2-105出发,完成了愈创木内酯单体2-91的合成。合成过程中,我们通过对光化重排反应进行条件优化,顺利得到所需的5/7并环结构,通过立体选择性的氢化手段高效地构建了C7’位手性中心。我们从廉价原料1,3-环己二酮出发,以7步13%的总收率完成了桉烷内酯单体6/6/5三环骨架2-145的合成。合成过程中,我们通过关键的oxa-Pauson-Khand反应快速得到三环化合物2-131,采用Ni(acac)_2催化的Michael反应顺利引入了C10位季碳。同时,为确定化合物2-145的相对构型,我们通过衍生化实验,进而完成了桉烷内酯类天然产物atractylenolide II的高效全合成(8步,总收率11%)。合成路线很好地体现了步骤经济性和原子经济性,而且没有用到任何保护基,这也是目前对于atractylenolide II最短路线的全合成,也为桉烷内酯家族天然产物的全合成研究提供了新的策略与思路。在后续的研究中,我们希望对2-145进行官能团修饰,完成桉烷内酯单体2-4、2-6和2-7的合成,然后通过Diels-Alder反应实现两个单体的二聚,探索carpedilactones A-G全合成。


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