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基于癌细胞的氧化还原缺陷设计前药型和线粒体靶向型促氧化抗癌分子

包霞珍  
【摘要】:与正常细胞相比,癌细胞由于致癌原刺激、代谢活性的提高以及线粒体功能紊乱,呈现出“不正常”的氧化还原稳态。一方面它需要高水平的活性氧(ROS)和氧化还原活跃的铜来维持其恶性表型;另一方面它也更加依赖于高浓度的谷胱甘肽(GSH)控制其ROS水平,避免达到“ROS死亡阈值”并维持稳态,从而逃逸凋亡,实现其不断增殖、侵袭和转移。癌细胞这种氧化还原缺陷(包括高水平的GSH、ROS和铜以及线粒体功能紊乱)使其更加容易受损于促进ROS生成的试剂(促氧化剂),为发展促氧化抗癌分子(PAAs)提供了机遇。然而“如何设计PAAs使其在癌细胞中高选择性产生ROS从而实现精准靶向”是一个挑战。据此,本论文利用癌细胞氧化还原缺陷构建前药激活策略设计天然产物导向的PAAs以及利用线粒体靶向策略设计线粒体靶向的PAAs;同时结合诊疗策略,进一步发展结构简洁和新型的具有诊断功能的PAAs。探究它们“高选择性地在癌细胞中产生ROS从而优先杀死癌细胞”的能力以及机制。全文主要内容如下:(1)基于癌细胞含高水平的铜,使用Cu(Ⅱ)载体运输铜至癌细胞,从而崩溃其不正常的氧化还原稳态,是一种重要的促氧化抗癌策略。课题组先前发现(Free Radic.Biol.Med.2017,108,554):3-羟基黄酮(3-HF)作为有效Cu(Ⅱ)载体的结构基础是3-羟基-4-酮结构,其羟基脱质子化控制着其作为Cu(Ⅱ)载体的进程。为使3-HF能高选择性地运输铜至癌细胞,我们使用2,4-二硝基苯磺酸酯作为保护基封闭其3-位羟基,首次设计了前Cu(Ⅱ)载体PHF。机理研究表明:PHF能够利用癌细胞高水平的GSH“原位”释放活性的Cu(Ⅱ)载体3-HF,从而选择性地将铜运输至癌细胞,优先诱导癌细胞氧化还原状态的失衡实现高选择性的地杀死癌细胞。据我们所知,PHF是第一例前铜载体类型的PAAs,它能够以“一石(PHF)三鸟”(通过铜富集、GSH耗尽和ROS产生)诱导癌细胞氧化还原状态失衡,从而高选择性杀死癌细胞。(2)受上述工作的启发,我们选择天然产物萘茜(5,8-二羟基-1,4-萘醌)并利用H_2O_2-介导的硼酸酯转化为酚的反应设计了前Cu(Ⅱ)载体Pro-Q2-2B。它能利用癌细胞高水平的H_2O_2“原位”释放出活性的Cu(Ⅱ)载体萘茜,优先诱导癌细胞氧化还原状态的崩溃(铜富集、ROS上升和GSH下调),实现高选择性杀死癌细胞,克服了萘茜本身作为Cu(Ⅱ)载体选择性差的缺陷。(3)将GSH-介导的2,4-二硝基苯磺酰酯转化为相应的酚的反应首次用于保护邻苯二酚单元,发展了稳定的前邻苯二酚型二苯多烯小分子促氧化抗癌诊疗前药。该类分子的合成经历了一个模块化的合成路线,能够用于构建各种各样的二苯多烯类前药分子。作为该类二苯多烯抗癌分子的代表,PDHH具有以下优势:(1)该分子能够有效利用癌细胞内高浓度的GSH,实现“原位”释放邻苯二酚单元,随后经历胞内氧化产生邻醌亲电体和ROS,从而优先崩溃癌细胞的氧化还原稳态使其凋亡;(2)该分子被GSH激活后,呈现“turn-on”的荧光响应,能够实现追踪药物的释放、定位和治疗效率;(3)该二苯多烯类分子能够选择性地定位在细胞线粒体内,而不需要引入额外的线粒体靶向基团。(4)线粒体控制着细胞凋亡的激活系统以及ROS的产生,因此它常被当做癌治疗的靶标。然而如何发展同时具备线粒体靶向性和诊疗作用的促氧化抗癌分子,并实现专一的提高癌细胞ROS水平,最终实现选择性杀死癌细胞仍是目前研究的一个难点。据此,我们以具有较好光学性质的邻二羟基二苯多烯为先导分子,利用癌细胞线粒体功能的紊乱设计了共轭链依次延长的具备线粒体靶向性的系列分子。该类分子的合成过程是一个模块化的合成路线,经历了一步关键的Witting-Hornor/脱保护反应,能够用于构建各种各样的二苯多烯类分子。作为该类线粒体靶向性的二苯多烯类抗癌分子的代表,mito-DHH具有以下四个特征:(1)相比于母体邻苯二酚型分子,mito-DHH抗癌活性提高了将近160倍;(2)mito-DHH能够快速地富集至癌细胞线粒体内,优先地诱导癌细胞膜电位的崩溃和干预能量代谢(抑制线粒体氧化磷酸化、糖酵解及ATP的合成);(3)能够高选择性地促进癌细胞中ROS生成,崩溃癌细胞氧化还原稳态,实现选择性杀死癌细胞;(4)mito-DHH具有良好的光学性质,能够实时跟踪药物的运输及定位,并且能够有效的监测药物对癌细胞的治疗效率。(5)荧光探针具有灵敏性高、专一性强、检测速度快、对细胞或组织损伤小、能够在活体中应用等优点,越来越广泛地应用于检测细胞和线粒体的氧化还原信号。为了简便线粒体靶向分子的促氧化抗癌机制研究,我们利用吡啶盐的线粒体靶向性和推拉电子效应(使分子经历分子内电荷转移(Intramolecular charge transfer,ICT)产生强的荧光发射)设计了新型苯基甲基吡啶基多烯荧光团骨架,同时以丙烯酸酯作为Cys的高效响应基团,设计合成了靶向线粒体的Cys探针CBMP。该探针具有以下特点:(1)能够高灵敏和高选择性地监测线粒体内的Cys,其响应时间和检出限分别为8 min和82 nM,其它巯基小分子(如GSH、Hcy和H_2S)对其检测几乎无干扰;(2)该探针不仅具有近红外和双光子特性,而且它还是一个比率型探针,能够有效地消除背景测试的干扰。


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