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发展天然产物导向的促氧化血管生成抑制剂及其作用机制研究

王翼华  
【摘要】:血管生成是指从已有的脉管系统通过出芽形式形成新血管的生物学过程,在肿瘤等疾病发展中扮演着重要作用。血管密度可作为肿瘤转移潜能的重要预后指标,抗血管生成治疗已成为控制实体瘤生长和转移的有效策略之一。与正常细胞相比,癌细胞需要更高水平的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)维持其恶性表型,因此更加容易受损于促进ROS生成的试剂(促氧化剂)。然而,当前从促氧化的角度设计天然产物导向的血管生成抑制剂的工作尚不多见。本论文选择天然产物白藜芦醇、[6]-姜烯酚、姜黄素及其类似物,探究它们抑制血管生成的结构基础和分子机制,试图为“如何设计促氧化的血管生成抑制剂”提供重要信息。主要研究内容如下:1).作为我们研究计划“理解为什么邻苯二酚型饮食类多酚往往具有显著的癌预防活性”的部分,我们选择白藜芦醇类似物3,4-DHS作为邻苯二酚型饮食类多酚的模型分子探究其抗血管生成作用及分子机制。通过内皮细胞迁移、侵袭和Tube形成,以及体内血管生成模型——鸡胚尿囊膜实验检测了3,4-DHS的抗血管生成作用,同时用各种特异性抑制剂分析了3,4-DHS抑制细胞迁移的潜在分子机制。发现:3,4-DHS能够利用胞内铜离子和NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)构建催化氧化还原循环,产生ROS(O_2~(·-)和H_2O_2),下调基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达,进而抑制血管生成。本研究为“邻苯二酚型饮食类多酚通过铜离子依赖的促氧化(而不是抗氧化)作用呈现抗血管生成活性”提供了证据,并为“设计多酚类导向的血管生成抑制剂”提供了重要信息。2).基于上章工作,为提高3,4-DHS与铜离子的反应性,我们在保留其邻苯二酚结构单元的基础上,从降低氧化电位、提高亲脂性以及增强与铜离子络合能力的角度,选择其共轭链延长的类似物3,4-DHB为研究对象。血管生成抑制研究表明:3,4-DHB比3,4-DHS更易与细胞内铜离子和NQO1构建氧化还原循环产生ROS,从而下调MMP-9表达和抑制血管生成。3).生姜中的活性组分[6]-姜酮酚([6]-paradol,6P)、[6]-姜烯酚([6]-shogaol,6S)及[6]-脱氢姜烯酚([6]-dehydroshogaol,6-DHS)含有不同数目的Michael受体单元,我们选择它们探究抑制血管生成对Michael受体结构的依赖性。发现:具有双Michael受体结构的6-DHS呈现出最高的抗血管生成作用。它能通过促进ROS生成抑制血管生成。本研究以[6]-姜烯酚及其类似物诠释了“基于Michael受体结构设计促氧化血管生成抑制剂”的可行性。4).姜黄素具有抗血管生成、抗肿瘤侵袭和转移活性,但其活性亚甲基的存在导致其结构不稳定和生物利用度低。因此,我们设计合成了屏蔽姜黄素活性亚甲基位点的系列类似物,发现Knoevenagel缩合物2a比姜黄素母体分子具有更高的抗血管生成活性,它凭借其Michael受体单元促进ROS生成,抑制细胞迁移和CAM血管生成。2a抑制PMA诱导的MMP-9表达和AKT磷酸化,进而抑制血管生成。5).荜茇酰胺(Piperlongumine,PL)是分离自胡椒科植物荜茇的生物碱类化合物,可作为促氧化剂选择性杀死癌细胞,然而对其在低氧环境下的抗癌机制目前并不清楚。我们以氯化钴(CoCl_2)刺激的人肝癌细胞HepG2作为缺氧模型,发现:PL在缺氧条件下比在常氧环境下呈现出更高的细胞毒性。它在缺氧条件下激活p-P38表达,促进ROS生成,进而上调低氧诱导因子(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)的过表达,HIF-1α进一步调控下游蛋白,最终诱导HepG2细胞凋亡。同时发现:PL可抑制CoCl_2诱导的血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)表达,说明PL抑制实体瘤生长可能与其抑制肿瘤血管生成有关。


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