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基于生物信息学对与结肠癌预后相关SNPs位点及下游基因的研究分析

吕广博  
【摘要】:结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)在全球所有癌症中致死率排名第二,也是第三大常见恶性肿瘤。CRC的5年存活率约为64%,但是在转移后骤降至12%。现有的对于CRC治疗方式及治疗靶点等的局限性极大地限制了CRC患者的预后生存情况。对于CRC预后风险相关单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)及基因的研究可以帮助人们了解CRC潜在的致病机制,并且为药物治疗提供潜在靶点,帮助人们提高CRC预防策略并降低患病风险,还可以帮助改善CRC患者预后。尽管全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)已经发现了许多和CRC风险相关的SNPs及候选基因座,但是对于它们之间的功能注释及潜在调节机制却研究甚少。本研究通过GWAS联合表达数量性状基因座(Expression Quantitative Trait Loci,eQTL)分析以及生存分析等生物信息学方法发现了几个新的潜在的CRC风险相关的关键SNPs及对应的候选靶基因。SNPs及其对应的候选靶基因关系为:rs10490785对应ABHD5,rs4339237对应ART3,rs9200对应C6,rs4660165和rs4660603对应HEYL。为了筛选具有等位特异性转录活性差异的SNPs,本研究使用双荧光素酶报告基因进行验证。双荧光素酶报告基因实验发现只有rs4660165位点同时在两种CRC细胞系(HCT 116和LoVo)中都存在等位特异性转录活性差异。之后对rs4660165位点附近组蛋白修饰数据的分析显示其具有增强子的特征,这为它和候选靶基因间的互作提供了基础条件。Hi-C和Virtual 4C数据分析显示该位点和候选靶基因HEYL之间存在互作。接着对于rs4660165位点的转录因子结合研究发现rs4660165的A等位可特异性结合转录因子REST来促进HEYL的表达。免疫浸润是癌症发展的一个重要过程,接下来又探究了HEYL在CRC免疫浸润过程中发挥的作用。通过分析HEYL不同体细胞拷贝数变异对免疫细胞肿瘤浸润水平的影响,发现除CD4~+T细胞和巨噬细胞外,其它免疫细胞的浸润水平都受到了HEYL不同类型体细胞拷贝数变异的影响。接着研究分析了HEYL的表达水平与CRC中不同免疫细胞浸润水平之间的相关性,结果显示CD4~+T细胞和巨噬细胞的浸润水平与HEYL的表达水平之间存在很强的正相关性(相关系数0.5)。分析不同种类免疫细胞与CRC预后存活之间的关系发现CD8~+T细胞的免疫浸润水平与预后存活时间显著相关。综合来看,本研究发现了具有等位特异性转录活性差异的CRC预后相关SNPs位点rs4660165及其候选靶基因HEYL,对于它们互作机制的研究发现rs4660165可通过A等位基因特异性结合转录因子REST进而调节HEYL的表达水平,HEYL对CRC免疫浸润的影响发现HEYL或通过参与调节免疫浸润过程进而影响CRC发展。


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