Parvistemoamide、Stemoamide等含有5/10以及5/7/5骨架的八个百部生物碱的全合成及其生源转换关系研究

【摘要】：中环化合物(8-12)具有独特的刚性骨架以及三维空间结构,是环状活性分子的重要组成部分之一。植物百部作为我国传统中药,目前已有超过215种百部生物碱被分离报道,其中中环百部生物碱是其重要组成部分之一。但目前尚未有针对中环百部碱的活性研究,这在一定程度上限制了对百部活性物质的基础研究。因此,实现对中环百部碱的集成式全合成,将对揭示百部生物碱的生源转换关系以及对百部植物活性的物质基础研究具有重要意义。然而,中环百部生物碱因其独特的中环骨架存在巨大的环张力,使得在合成中存在巨大的挑战,这严重阻碍了对中环百部生物碱的活性研究以及生源转换关系研究,进一步增加了百部家族生物碱集成式合成的难度。本论文以最具代表性的细花百部酰胺(Parvistemoamide)、百部酰胺(Stemoamide)为研究对象,对其展开全合成和生源转换关系研究;并以此生源转换关系为基础,进一步完成Saxorumamide等六个百部生物碱的集成式全合成研究。本论文由三部分组成:第一部分:中环天然产物的综述中环化合物因其独特的骨架可能具有广泛的生物活性,因此该部分简单地介绍了具有广泛生物活性的中环天然产物,特别是含有中环内酯、内酰胺的天然产物,并介绍了中环骨架在其它天然产物全合成中的应用。同时,我们简单介绍了天然产物全合成中中环骨架的构建方式,并发现:近年来,中环骨架的构建方式虽然取得了巨大的发展,但中环天然产物的全合成研究依旧匮乏,这严重影响了对其生物活性的系统探索。第二部分:百部生物碱研究背景的综述在该部分,我们简单地介绍了百部生物碱的生物活性以及中环百部生物碱与具有共同母核pyrrolo[1,2-a]azepine的百部生物碱之间的生源转换关系假说。在此基础上,我们进一步系统地综述了关于百部酰胺(Stemoamide)的全合成研究以及以百部酰胺(Stemoamide)关键的5/7/5骨架为基础对含有吡咯烷酮类骨架、吡咯类骨架的百部碱的全合成研究进展,并同时介绍了其它合成该类天然产物的策略。第三部分:Parvistemoamide、Stemoamide等八个百部生物碱的集成式全合成及其生源转换关系研究细花百部酰胺(Parvistemoamide)属于含5并n(n7)环百部碱中最具代表性的结构之一,其相对构型一直存在争议,且与百部酰胺(Stemoamide)之间存在重要的生源假说关系。为了验证生源假说关系并确定细花百部酰胺(Parvistemoamide)的相对构型,我们首先以商业易得的1,4-丁二醇为起始原料,通过7步反应完成了百部酰胺(Stemoamide)的全合成。在此基础上,对细花百部酰胺(Parvistemoamide)与百部酰胺(Stemoamide)之间的第一代生源转换关系做了系统地研究,发现在实验中不能成功进行。于是我们提出了第二代生源转换关系:百部酰胺(Stemoamide)可能是由细花百部酰胺(Parvistemoamide)通过碳氮键形成释放环张力构建而来。为了进一步探索二者的生源转换关系,我们着手于完成细花百部酰胺(Parvistemoamide)的全合成,并先后发展了三代合成路线。在细花百部酰胺(Parvistemoamide)的第一代全合成路线中,我们以3-甲基-2-(5H)-呋喃酮为起始原料,通过大环内酯化等一系列关键反应构建了细花百部酰胺(Parvistemoamide)的核心骨架,但由于官能团不兼容导致合成失败。在细花百部酰胺(Parvistemoamide)的第二代全合成路线中,我们同样以3-甲基-2-(5H)-呋喃酮为起始原料,考虑到官能团的兼容性,对C-9a位羰基还原后保护,再构建十元内酰胺环。但由于分离提纯存在极高难度,我们最终放弃了该条路线。在前两代合成路线的基础上,我们以化合物3-22为起始原料,通过大环内酯化等关键步骤,首次合成了细花百部酰胺(Parvistemoamide)及其三个非对映异构体。在此基础上,我们成功验证了百部酰胺(Stemoamide)与细花百部酰胺(Parvistemoamide)的第二代生源转换关系的可行性,确定了细花百部酰胺(Parvistemoamide)的相对构型。以百部酰胺(Stemoamide)与细花百部酰胺(Parvistemoamide)的第二代生源转换关系为基础,我们以硫代酰胺为关键中间体,先后通过氧化、还原、氧化等关键步骤完成了Saxorumamide等六个生物碱的集成式全合成研究。