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辛可芬药物Schiff碱衍生物及其金属配合物与DNA作用机理的研究

许志红  
【摘要】: 引进新的化学基团,对药物进行结构改造、修饰,是当今药物化学领域倍受关注的重要研究方向。本文对抗炎药物辛可芬分子进行改造、修饰,引进酰腙等配位基团,合成它们的金属配合物,研究它们与DNA的作用机制。不仅为探讨药物化学基团与药理活性的关系(构.效关系)、金属与靶向分子作用机理等提供重要信息,而且为发现新的药理学性质、提高药物效价等研究提供重要借鉴和理论指导。 DNA是抗肿瘤药物的作用靶点,小分子化合物与DNA相互作用的研究是化学、生物学重要的研究课题。本文综述了DNA与小分子作用的研究进展,总结了小分子与DNA相互作用的研究方法、研究手段、作用方式及影响因素,阐述了小分子与DNA相互作用的研究在药物筛选和生物化学中的重要理论和实际意义。 Schiff碱由于其突出的生物活性得到了极大的关注,其酰肼(R-CO-NH-NH_2)和酰腙(R-CO-NH-N=CH-R')能与金属离子形成稳定的配合物。酰腙作为酶抑制剂在药物应用方面取得了突出进展,具有很好的应用前景。本文合成、表征辛可芬的衍生物2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩水杨醛类、杂环醛及β-二酮的六个酰腙配体,合成了它们的过渡及稀土金属配合物33个;通过元素分析、电导、红外及单晶衍射等手段确定了它们的化学组成及结构。所合成的配合物与配体相比,溶解性有了很大程度地提高,说明在配体中引进金属离子对药物的药剂相性质有较明显的影响。 本文通过UV、CD、荧光光谱等谱学研究及循环伏安、粘度等方法,探讨了它们与DNA相互作用的机理,结果表明: 1.药物分子的R'基团不同,对DNA的作用有明显的变化。研究发现,H_2L~1及其配合物以插入模式与DNA结合的亲合力大,而H_3L~2及其配合物以沟面结合的能力较强。这是由于配体H_3L~2的R'基团比H_2L~1多一个酚羟基,H_3L~2及其配合物插入DNA双螺旋碱基对的位阻作用较大,而且酚羟基能与DNA双螺旋中碱基对形成氢键,使沟面结合作用增强。进一步的实验证明,当将R'基团改变为五元杂环时(HL~3、HL~4),由于R'上没有取代基,HL~3、HL~4及其配合物均能较好地插入到DNA双螺旋碱基对中,与DNA结合的亲合力较H_2L~1和H_3L~2及其配合物均有较大程度提高。这一结果充分说明,药物分子上取代基的改变,将会对其生物学性质带来很大的影响。这一结果,为新药分子设计和探索药物分子的构-效关系,提供了很有意义的实验数据和设计信息。 2.同样的作用模式下,所合成的配合物与DNA的亲合力比相应配体更强,推测其可能具有更好的药理及生物活性。这表明在药物分子中引进配位基团及金属离子,有可能使药物的药效相或药理活性有所改善或提高。 3.两种缩β-二酮配体(H_2L~5、H_2L~6)及其配合物与DNA作用的研究表明,因H_2L~5的配合物中有氢氧根配位,容易与DNA沟面碱基形成氢键,使得它们以沟面结合作用为主导。而H_2L~6的配合物不具有容易形成氢键的基团,所以与DNA作用以插入作用为主。它们的配合物与DNA结合的能力均比相应配体有不同程度地提高。 4.配体及配合物与DNA以插入作用结合时,它们的荧光能明显地被DNA增强,尤其是配体HL~3,DNA分子对其荧光有很好的敏化作用,有望在“分子光开关”方面取得很好应用。


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