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pH/温度敏感的水凝胶粒子/微球的制备、表征及其在药物缓释中的应用

马丽微  
【摘要】: 本论文以羧甲基壳聚糖(CMCTS)和甲基丙烯酸(MAA)为pH敏感的功能性单体,以N,N-二乙基丙烯酰胺(DEA)为温度敏感的功能性单体,采用不同的实验方法,制备了具有不同尺寸的球形结构的凝胶;通过改变聚合物的结构及组成,调整载药凝胶在不同生理环境下的释药速率;通过对凝胶生物相容性的初步研究,显示出其在临床口服药物载体方面特别是肠部定位释药方面具有良好的应用前景。取得的主要结果有: 1.采用自由基溶液聚合的方法,合成了一系列可溶于碱性溶液的羧甲基壳聚糖-graft-聚N-乙烯基吡咯烷酮(CMCTS-g-PVP)聚合物,采用离子交联的方法得到了所需的凝胶粒子;溶胀实验表明,该凝胶粒子具有明显的pH敏感性;对VB2药物的释放结果表明,凝胶粒子在pH=1.2的缓冲溶液中的药物释放速率明显低于在pH=7.4时的药物释放速率:通过增加交联剂浓度及CMCTS-g-PVP的接枝率,可以明显降低载药粒子的释药速率。 2.在上述工作的基础上,合成了一系列具有不同接枝率的羧甲基壳聚糖-graft-聚N,N-二乙基丙烯酰胺(CMCTS-g-PDEA)聚合物,将其在HCl和CaCl2的混合溶液中进行交联,得到了具有双交联键结构的凝胶粒子;溶胀实验表明,水凝胶粒子具有明显的pH值敏感性和温度敏感性,并且由于其双交联结构和较高的接枝率,该凝胶粒子在pH=7.4的介质中相对较为稳定;对比单纯用钙离子交联的凝胶粒子和含有双交联键结构的凝胶粒子的体外药物释放行为,表明具有双交联网络结构的载药粒子其缓释效果明显优于单交联的载药粒子;升高温度及增加CMCTS-g-PDEA接枝物的接枝率,均可明显降低载药粒子的释药速率。 3.采用无皂乳液聚合的方法,在水溶液中制备了具有核壳结构的P(DEA-co-MAA)凝胶微球;TEM照片显示该凝胶粒子具有明显的核壳结构;提高溶液的pH值,P(DEA-co-MAA)微凝胶在不同pH环境中流体力学直径(Dv)明显增加,并且随着MAA用量的增加,粒子直径逐渐增大;随着微球体系中MAA用量的增加,凝胶微球体积相变温度(LCST)逐渐升高,并且可接近人体的生理温度;药物释放结果表明,P(DEA-co-MAA)微球比PDEA微球具有更好的缓释效果,并且该药物运输体系可以减少牛血清蛋白(BSA)在胃液中的释放量,具有在肠部定位释放的应用前景;细胞毒性实验结果证明,P(DEA-co-MAA)具有良好的生物相容性,有望应用于生物医药领域。 4.采用简单方法制备的自组装CMCTS-g-PDEA微凝胶,通过接枝率的变化可以得到微囊和微粒两种形态,微凝胶尺寸较小;在不同pH值下药物释放结果显示,微凝胶在酸性环境中的释药速率明显低于碱性环境中的释药速率,同时微凝胶的结构对药物释放速率有很大影响,对于具有囊泡结构的微凝胶,其药物释放速率随接枝率的增大而减缓,而对于颗粒形状的微凝胶虽具有较高接枝率,但由于其网络交联密度的影响,药物释放速率较快;细胞毒性实验研究结果证明了该药物运输体系无毒、具有良好的生物相容性,并且对于细胞的增殖有一定的促进作用,具有应用于生物医药学领域的良好前景。 5.采用原子转移自由基聚合技术,制备了PHEMA-b-PDEA-b-PHEMA三嵌段聚合物,该聚合物胶束在水溶液中可自组装形成粒径均一的纳米胶束,并且聚合物胶束的临界胶束浓度较低;载药胶束的体外释药动力学研究表明载药胶束的释药过程具有明显的温度响应性,此种药物运输体系对于注射型药物的定位释放具有一定的应用前景。


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