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植物中生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究

赖东海  
【摘要】:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以记忆损伤、认知功能障碍、行为障碍和生活自理能力下降为特征的慢性神经退行性疾病,是老年痴呆中最常见的疾病。对于AD的治疗,乙酰胆碱酯酶抑制剂(actylcholinesterase inhibitor, AChEI)被认为是最有效的药物。天然植物药用成分具有疗效好,副作用小,作用面广,适宜长期服用等优点。为寻找天然AChEI单体成分,本课题对采自甘肃文县和舟曲的22种植物的总生物碱提取物进行了乙酰胆碱酯酶(actylcholinesterase, AChE)抑制活性的筛选,并对中药百部中生物碱类AChE抑制活性成分进行了研究。 本文对22种植物的总生物碱提取物进行AChE抑制活性筛选,对于具有显著AChE抑制活性的生物碱提取物,同时测定了它们对AChE的半数抑制浓度。结果显示:弯柱唐松草(Thalictrum uncinulatum Franch.)、阔叶十大功劳(Mahniabealei (Fort.)Steam.)、蚬壳花椒(Zanthoxylum dissitum Hemsl.)、刺柄南星(Arisaemaaspeiatum N.E.Brown)、一把伞南星(Arisaema erunescens (Wall.) Schott)、猫儿屎(Decaisnea insignis (Griff) Hook.f.et thoms)、虎耳草(Saxifraga stolonifera curt.)和西固凤仙花(Impotiens notolopha Maxim.)的总生物碱提取物具有明显的AChE抑制活性,其IC50值分别为2.3μg·mL-1、2.9μg·mL-1、3.5μg·mL-1、11.0μg·mL-1、16.9μg·mL-1、22.7μg·mL-1、25.3μg·mL-1和40.7μg·mL-1。这8种植物的总生物碱对AChE有较好的抑制活性,可进一步跟踪分离其中的活性成分。其他植物的总生物碱表现出较弱或无AChE抑制活性。 本文还对中药百部中的生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制活性成分进行了研究。通过活性跟踪分离方法,分离了7个生物碱,运用1HNMR、13CNMR、2D-NMR、EI-MS等现代波谱技术鉴定了其中的5个,它们分别为斯替宁碱甲(1)、斯替宁碱乙(2)、百部新碱(3)、块茎百部新碱(4)和斯替宁碱(5)。其中化合物1和2为新化合物。通过改良的Ellman法测定了它们的抗AChE活性,实验结果显示,化合物2和5两个化合物为活性较好的天然AChEI,其IC50值分别为2.1±0.2μM和19.8±2.5μM。动力学研究表明化合物2是AChE的可逆竞争性抑制剂。为了明确活性化合物抑制AChE的分子机理,对其进行了三维分子模拟实验。实验表明,化合物2与乙酰胆碱酯酶内部的Trp84有相互作用,同时化合物2的内酯环上的氧和Tyr130的羟基形成了一条氢键,其结合模式与石杉碱甲类似。研究结果表明内酯环上的氧对化合物2的强AChE抑制活性是至关重要的。此外,在分子对接研究中计算得到的化合物结合自由能与实验得到的抑制率是相一致的。这表明在实验中对化合物进行乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定是可靠的。 本论文得到了2个新化合物和2个强AChE的抑制剂,这两个抑制剂的AChE抑制活性为首次报道,它们可作为治疗AD的先导化合物,并通过进一步的结构改造与修饰,有望开发出治疗AD的新药。


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