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IGF-Ⅱ在胚胎着床中的作用及其信号转导通路

田永强  
【摘要】: 胚胎着床是一个受多级因素精确调控的过程。胰岛素样生长因子(IGFs)是在子宫内膜周期性发育和植入中起重要作用的生长因子,其中IGF-Ⅱ是滋养层扩展的主要促进因素之一,它主要在胚胎滋养层表达,在侵入期的滋养层表达最高。胰岛素样生长因子结合蛋白—1(IGFBP-1)是一类主要的IGFs结合蛋白,也是蜕膜化的标志。一般认为,蜕膜组织具有抑制胚泡扩展的作用,因此IGFBP-1可能是抑制滋养层扩展的主要因素。关于滋养层侵入促进与抑制之间的平衡问题已经引起人们的广泛关注,但其详细的调节机制仍不清楚。 本研究首先利用间接免疫荧光技术研究了IGF-Ⅱ和IGFBP-1在小鼠子宫内膜的表达,结果显示,IGF-Ⅱ和IGFBP-1的表达基本一致,它们都从胚胎植入第6天开始明显表达,至第8天时在外胎盘椎表达明显。利用体外共培养模型,对IGF-Ⅱ和IGFBP-1对小鼠胚泡在子宫单层上皮细胞上黏附和扩展进行的研究表明,IGF-Ⅱ可促进胚泡的黏附和扩展,而IGFBP-1对胚泡的黏附无显著影响,但IGFBP-1能明显抑制胚泡的扩展。用IGF-Ⅱ和IGFBP-1处理胚泡后收集培养液,检测MMP-2和MMP-9的活性,表明IGF-Ⅱ显著地提高了MMP-2和MMP-9的活性,而IGFBP-1对MMP-2和MMP-9的活性无显著影响。由此可见,母胎界面上特异表达的IGF-Ⅱ和IGFBP-1,可能分别在促进滋养层侵入和蜕膜的抑制作用上发挥重要的作用,从而使滋养层的侵入与蜕膜的抑制作用更趋平衡。 由于在滋养层细胞有大量的整合素α5β1表达,而IGFBP-1具有与整合素α5β1相连的RGD结构,推测IGFBP-1可能与整合素α5β1在母胎界面发生了相互作用。基于以上理论,本研究进一步研究了IGF-Ⅱ、IGFBP-1和整合素α5β1之间的相互关系。在体外共培养模型上用IGF-Ⅱ和IGFBP-1同时处理胚胎,结果显示IGF-Ⅱ促进了胚胎黏附和扩展,而IGFBP-1对IGF-Ⅱ有一定的拮抗作用。当用整合素α5β1抗体处理胚胎后,发现整合素α5β1抗体显著地抑制了 胚胎裂附和扩展,IGF-11和 IGFBP刁则桔抗它们的作用。同时,利用酶谱分析 表明,IGF二和 IGFBP刁共同处理胚胎后对基质金属蛋白酶的分泌无显著影晌, 但整合素Q spl抗体则显著地抑制了胚胎基质金属蛋白酶的分泌,而 IGF-11和 IGFBP-l 对整合素Q spl抗体有桔抗作用。因此,在胚胎着床过程中,IGF-11 和 IGFBP-且相互桔抗,协调着母胎间的相互作用,而整合素Q 5日 I介导了 IGF-11 和 IGFBP-l相互桔抗作用。 IGF-11在胚胎着床中发挥着重要的作用,尤其在滋养层细胞侵入子宫内膜 和胎盘形成的过程中其作用更加明显。为了阐明在胚胎着床中IGF工 的具体生 理功能及信号转导通路,本研究以JAR细胞为模型,研究了IGF二 对滋养层细 胞增殖、迁移和基质金属蛋白酶分泌的影晌。结果表明,IGFll在滋养层细胞 上以自分泌方式促进了滋养层细胞的增殖和迁移,同时它也促进了MMP-二的 表达和分泌。因此,IGFll在滋养层细胞上是通过促进滋养层细胞的增殖、迁 移和基质金属蛋白酶的表达来促进滋养层细胞的侵入。为了进一步证实IGFJ 在促进滋养层侵入中的信号通路,在JAR细胞上研究了IGF-11与G蛋白和 MAPK的关系。结果显示,IGFll以浓度和时间依赖性方式激活了Erk,7nM IGF-11处理5分钟后可使Erk激活程度达到最高。以PTX预处理JAR细胞后, Erk的激活完全被抑制。从免疫荧光实验也观察到,IGF-11激活了Erk并进入到 细胞核。同样地,IGFll以浓度和时间依赖性方式檄活了P38,在5分钟10nM IGF-11使P38激活程度达到最高。分别以 PTX、PD980591和 SB203580前处理 JAR细胞,发现它们都显著地阻断了IGFll对JAR细胞的促增殖和促迁移作用, 因此,IGFJ 对爪R细胞增殖和迁移的促进作用是通过GPRCs(巾rotein couPle recePtors,G蛋白偶联受体)和 MMK信号通路介导。在 Jan细胞上 研究了IGF-11影响MMP-2表达的信号通路,以PTX和PD980591前处理JAR 细胞后,发现它们明显地阻断了IGF工 对MMP-2表达的促进作用。但有趣的 是,以SB203580预处理从R细胞后,并不能直接阻断阳F-11对MMP-2表达 的促进作用。因此,IGF二 对MMP-二的促进作用是受 GPCRs和 MAPK中的 Erk信号通路介导。 7 综上所还,本研究系统地研究了IGFll在胚胎着床中的生理功能及其细胞 生物学机制。结果证明了IGFll促进了胚胎的劾附和扩展,IGFBP刁和整合素口 ;61可以调节IGF工的作用c通过细胞生物学研究表明,IGFll通过促进滋养


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