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基于肠道菌群及LPS/TLR-4/NF-κB信号通路探讨葛根芩连汤治疗T2DM代谢性内毒素血症的疗效机制

王烨  
【摘要】:目的采用ZDF大鼠经高脂饲料诱导出自发型T2DM大鼠模型,探讨葛根芩连汤(GQD)经肠道菌群及LPS/TLR-4/NF-κB信号通路对T2DM代谢性内毒素血症的影响,分析其治疗T2DM的作用机制。方法8只雄性ZDF(fa/+)大鼠和24只雄性ZDF(fa/fa)大鼠普通饲料适应性喂养3天后,ZDF(fa/+)大鼠仍给予普通饲料喂养,ZDF(fa/fa)给予高脂饲料喂养21天,21天后测随机血糖,随机血样均大于16.7mmol/L,模型诱导成功。8只雄性ZDF(fa/+)大鼠作为空白组(0.9%NaCl,10ml·kg~(-1)),24只雄性ZDF(fa/fa)大鼠随机分为模型组(0.9%NaCl,10ml·kg~(-1)),二甲双胍组(0.16g·kg~(-1)),GQD组(13.8g·kg~(-1)),采用灌胃给药。空白组给普通饲料,模型组及给药组仍以高脂饲料喂养。每天给药1次,记录大鼠每天饮水量、进食量、观察毛发、精神状态等。每周测体重及空腹血糖(FBG),连续灌胃给药8周。给药8周后,采用提尾反射法搜集大鼠粪便于无菌冻存管中,-80℃保存备用。禁食14小时后,行OGTT试验。全自动生化测TG、TC、HDL-C、LDL-C、FFA、FINS。ELISA法检测血清中LCAT、LPL的量及活性,连蛋白(Zonulin)、二胺氧化酶(DAO)、脂多糖(LPS)及粪便中LPS水平。计算AUC、IRI、ISI。HE染色观察胰腺、肝脏、回肠组织的病理改变。用16S rDNA测序,分析肠道菌群变化。WB法检测回肠、胰腺及肝脏组织TLR-4、NF-κB的蛋白表达量。免疫组化法观察回肠、胰腺及肝脏组织TLR-4、NF-κB蛋白表达位置及表达量等。结果1.糖、脂代谢结果:与空白组比较,模型组体重,FBG各阶段显著升高,FINS、HbA1C水平显著升高(P0.01);与模型组比较,GQD组体重,FBG各阶段显著下降,FINS、HbA1C水平均显著下降(P0.01)。与空白组比较,模型组TG、TC、HDL-C、LDL-C、FFA水平显著升高(P0.01);与模型组比较,GQD组TG、TC、LDL-C虽有下降,但差异无统计学意义(P0.05),HDL-C、FFA水平均有不同程度的下降(P0.05);与二甲双胍组比较,GQD组TG、TC水平下降(P0.05),LDL-C水平差异无统计学意义(P0.05)。与空白组比较,模型组IRI显著升高,ISI显著下降(P0.01)。与模型组比较,二甲双胍组IRI显著下降(P0.01)、ISI虽升高,但差异无统计学意义(P0.05);GQD组IRI显著下降,ISI显著升高(P0.01)。与空白组比较,模型组LCAT水平、活性均升高,LPL水平、活性均下降(P0.05)。与模型组比较,GQD组LCAT水平、活性均下降,LPL水平、活性均升高(P0.05)。HE染色结果,与空白组比较,模型组大鼠肝脏、胰腺组织受损较重。与模型组比较,GQD组肝脏、胰腺组织受损轻。2.肠道菌群结果:与空白组比较,模型组革兰氏阴性菌比例显著升高(P0.05)。与模型组比较,GQD组革兰氏阴性菌比例显著下降(P0.05)。与空白组比较,模型组Prevotella、Christensenella水平显著下降(P0.05)。与模型组比较,GQD组Prevotella、Christensenella水平显著升高(P0.05)。3.“代谢性内毒素血症”结果:与空白组比较,模型组Zonulin、DAO水平均显著升高(P0.01)。与模型组比较,GQD组血清中Zonulin、DAO均显著下降(P0.05)。与二甲双胍组比较,GQD血清中Zonulin显著下降(P0.01)。与空白组比较,模型组粪便及血清中LPS显著升高(P0.01)。与模型组比较,GQD组粪便及血清中LPS显著下降(P0.01)。与二甲双胍组比较,GQD组粪便及血清中LPS水平下降(P0.05)。TLR-4、NF-κB蛋白相对表达量WB结果:与空白组比较,模型组回肠、肝脏、胰腺组织均显著升高(P0.01)。与模型组比较,二甲双胍组、GQD组回肠、肝脏、胰腺组织均有不同程度的下降(P0.05)。TLR-4、NF-κB平均光密度值免疫组化结果:与空白组比较,模型组回肠、肝脏、胰腺组织均显著升高(P0.01)。与模型组比较,二甲双胍组、GQD组回肠、肝脏、胰腺组织均有不同程度的下降(P0.05)。结论1.葛根芩连汤能有效控制ZDF大鼠体重及血糖水平,改善部分脂代谢。2.葛根芩连汤能降低ZDF大鼠肠道菌群革兰氏阴性细菌的比例,使Prevotella、Christensenella丰度升高。3.葛根芩连汤能有效改善ZDF大鼠机体内“代谢性内毒素血症”。


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