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pH响应聚氨基酸的合成、性能及在肿瘤栓塞中的应用

张永永  
【摘要】:pH响应聚氨基酸材料具有低的毒性,良好的生物降解性和生物相容性等优点,该类聚合物会随着环境pH值改变而会发一些结构变化或相转变(如,胶束-解胶束化、交联-解交联化、溶胶-凝胶、溶胀-消胀等),这使其在药物控释、基因传递和组织修复等生物医药领域具有广泛应用。而近年来随着癌症患者的不断增多,各种治疗癌症的新型栓塞剂也应用而生,但是这些栓塞剂均有不同程度的缺陷。本文以1,4-环己二胺作为引发剂,引发酸性氨基酸NCA(如:L-谷氨酸,L-半胱氨酸,L-酪氨酸,L-苏氨酸等)开环聚合的方法,制备了一系列可降解的三嵌段pH响应聚氨基酸水凝胶,通过研究发现该类聚合物各个嵌段的长度和其水溶液的浓度都会对其凝胶的形成产生一定的影响。同时随着聚合物两端单体的变化其pH响应值也会发生变化,当聚合物两端为L-谷氨酸时,其响应pH值为3.5,当其两端为L-半胱氨酸时,其响应pH值则变为8.0,而当其两端为L-酪氨酸时,其响应pH值更高为10.0左右。另外,当聚合物两端为L-谷氨酸和L-半胱氨酸或L-酪氨酸共聚时,其响应pH值亦会发生变化,同时可以通过调节聚氨基酸中L-谷氨酸和L-半胱氨酸或者L-酪氨酸比例来控制其响应pH值,使其在3.5至10.0之间变化,也就是说可以根据具体的情况和需要合成一种pH响应聚氨基酸使其在3.5至10.0之间任一pH值发生响应。因为人体环境非常复杂各个部位的pH值不尽相同,这就使得这类聚合物可能在生物医药领域(如:药物控释、基因传递、组织修复、肿瘤栓塞等)具有广泛的应用前景。本文研究了温度对于聚合反应的影响,并以核磁、GPC、SEM等手段对其化学结构、分子量大小、形貌特征等进行了表征和测试,根据这些数据给出了该类聚合物形成水凝胶可能的机理。还通过测试其稀溶液在不同pH下的透光率得到了不同聚合物的溶胶-凝胶转变pH值,发现聚合物两端基团酸性越弱,则其pH响应值越高;并且研究了他们的生物相容性(如,细胞毒性和血液相容性等)及其酶降解性能;最后,用Cy5.5 N-羟基琥珀酰亚胺酯(Cy5.5 NHS ester)荧光染料对这类pH响应聚氨基酸水凝胶进行了标记,并在小鼠的右前肢腋下建立了肝肿瘤模型,初步研究了其介入栓塞能力和从小鼠尾静脉注射的栓塞能力,发现介入栓塞时聚合物在肿瘤原位具有较好的滞留率,而通过小鼠尾静脉注射栓塞时聚合物滞留率较差。


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