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肺脏上皮细胞中Wnt/β-catenin负反馈调节BCG诱发TLR信号活性的作用机制研究

石娟  
【摘要】:结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis,Mtb)是典型的胞内寄生菌,肺泡巨噬细胞作为免疫调节细胞和效应细胞,在感染过程中通过吞噬、抗原递呈和分泌多种细胞因子等功能来调控机体炎症反应和免疫应答。近年来研究发现,肺泡Ⅱ型上皮细胞(Alveolar epithelial type II cells, AECⅡ)与巨噬细胞一样也是结核病原菌最先侵染的靶细胞;AECⅡ除了在肺脏的正常细胞更新和损伤修复过程中可增殖分化为肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞,并合成和分泌肺表面活性物质,维持肺泡内外液体平衡,还在肺脏抵御外源微生物感染中具有重要的免疫调节的作用,这一作用使AECⅡ细胞成为人们研究的热点之一。在AECⅡ细胞应对外源微生物(如结核分枝杆菌)感染中,受到多种信号网络的复杂调控,具体的调控机制仍在研究和探讨中。而作为参与组织特化和细胞迁移等发育过程的关键Wnt信号通路在肺脏感染结核分枝杆菌的过程中,其所在AECⅡ细胞中是否也对先天免疫发挥了重要的调控作用,目前尚未见到报道。因此,本研究以Ⅱ型肺泡上皮细胞A549细胞为模型,分析其在牛结核分枝杆菌卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)的刺激前后Wnt/β-catenin信号通路相关信号和炎症因子的变化,以及与Toll-like recepters信号通间的相互作用,以此来探讨Wnt信号通路在机体抗结核分枝杆菌感染中AECII细胞的免疫调控作用。通过试验,获得以下结果: 1.A549细胞在BCG和LPS刺激时,通过上调Axin和GSK3β的表达来抑制了β-catenin、LEF-1和TCF4的表达,从而抑制了Wnt/β-catenin信号通路的活性; 2.A549细胞在BCG和LPS刺激后,Toll信号通路中MyD88、TRAF6和NF-kb发生上调,导致炎症因子IL-6、IL-2、IL-8、TNF-a分泌增加;而在A549细胞中过表达β-catenin或添加Wnt3a条件培养基时,其炎症因子和TLR信号通路相关因子下调,这表明在肺泡上皮细胞中,Wnt信号对BCG和LPS刺激引起的炎症反应具有抑制作用,从而保护细胞免受过度炎性反应的损伤; 3.在A549细胞中过表达TLR信号通路中的关键因子MyD88后,Wnt信号通路中P-catenin、FZD-1和cyclinD1的表达均发生下调,这表明TLR信号通路对Wnt/β-catenin信号通路的活化具有抑制作用。 综上所述,肺泡上皮细胞在BCG和LPS刺激时是通过Wnt/β-catenin和TLR信号通路间的负反馈调控来维持炎症反应的平衡。


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